ANTIBIOTICOS

LA EFICACIA de un antibiótico puede ser medida según tres criterios:

1. AUC/CIM : BETALACTAMICOS, VANCOMICINA Y QUINOLONA, AZITROMICINA (aminoglucosido), TETRACICLINA.

• Ciprofloxacina, vancomicina

• Enoxacina, levofloxacina, Gentamicina, amikacina

1. Cantidad de Tiempo que la concentración del AB es MAYOR a la CIM : BETALACTAMICOS, MACROLIDOS, CLINDAMICINA Y VANCOMICINA, este criterio es conocido ‘tiempo dependiente’

• Cefatoxima, cefalosporinas de 3 generación, cefepime

• Penicilinas, monobactamicos, carbapenems.

La RESISTENCIA a un antibiótico se desarrollo a partir de varios mecanismos, se puede cuantificar como un aumento de la CIM de 3 hasta 100 veces, el aumento de la CIM por mutaciones genera que la CIM se multiplique hasta 5 veces, y cuando es por TRANSEFERENCIA genética horizontal aumenta la CIM de 50 a 100 veces.

1. Modificación enzimática del AB

• Betalactamasas: inactivación del beta lactamico actuando sobre el su anillo

• Acetiltransferasa y diacetiltransferasa cambia la estructura química de aminoglucosidos disminuyendo su accion

1. Modificación de molecula blanco del AB

• Como cambios en PBP para penicilina

• Cambios en genes para vancomicina

• Introducción de grupos metilo en la subunidad mayor ribosomal para eritromicina (macrolido)

• Mutacion puntual en subunidad beta de la RNApolimerasa para Rifampicina

• Mutacion puntual en DNAgirasa para Quinolonas

1. Disminucion de diponibilidad intracelular del AB

• Impide entrada: acetiltransfersas y diacetiltransferasas modifican estructura de aminoglucosidos disminuyendo también su entrada

• Aumenta salida : eflujo

LA OMS tiene un listado de patógenos prioritarios para I+D (investogacion y desarrollo) debido a su alta resistencia:

• Prioridad 1 CRITICA

1. acinetobacter baumanni por resistencia a carbapenemicos

2. Pseudomonas aeruginosa por resistencia a carbapenemicos

3. Enterobacteriaceae por producción de ESBL que les dan resistencia a carbapenemicos

• Prioridad 2 ELEVADA

1. Enterococcus faecuym resistencia a Vancomicina

2. Staphylococcus aureus resistencia a meticilina

3. H. pylori resistente a claritromicina

4. Campylobacter spp resistente a fluoroquinolonas

5. Salmonella resistente a fluoroquinolonas

6. Neisseria gonorrhoeae resistente a cefalosporina y fluoroquinolonas

• Prioridad 3 MEDIA

1. Streptococcus pneumoniae, sin sensibilidad a la penicilina

2. Haemophilus influenzae, resistente a la ampicilina

3. spp., resistente a las fluoroquinolonas

I. BETALACTAMICOS:

Actúan sobre la fase de crecimiento exponencial bacteriano, todos tienen un anillo Beta lactámico, aquellos radicales unidos al anillo son los ecnargados de dar el espectro de acción del AB

BETALACTAMASAS:

• Grupo 1: cefalosporinasas (no se inhiben bien con ac- cluvanico y por ende no se asocian)

• Grupo 2: penicinilasas-cefalosporinasas-carbapenemasas inhibidas por acido cluvanico, sulbactam y tazobactam

• Grupo 3: metalobetalactamasas hidrolizan penicilinas-cefalospornas-carbapenemas inhibidas por EDTA

• Grupo 4: penicinilasas no inhibidas por acido cluvanico- MULTIRRESISTENTES

Vancomicina (glucopeptido) linezolid (oxazolidinona) y daptomicina (lipopeptodo cíclico) son de uso para gram positivos. Vancomicina ha generado gran resistencia.

Gram negativos: mayor resistencia x betalactamasas estas en gram negativos son periplasmicas y constitutivas.

Gram positivos: también tienen betalactamasas pero son de ubicación extracelular y de carácter inducible siendo más activo contra penicilinas que contra cefalosporinas. Pero el mecanismo que mas usan es el cambio de molécula blanco (mut en PBP para penicilina) (mutación en varios genes para vancomicina).

1. Penicilinas: las penicilinas tiene un espectro según su clase. Se unen a PBP, su eficacia puede ser medida por área bajo la curva o tiempo depentiente. Tienen BAJA penetración a LCR, y aumenta a 5% cuando hay meningitis.

• Naturales: se usan hoy día Benzilpenicilina (G) , penicilina G + procaina (parenteral), Penicilina G benzatinica (parenteral) , y es obsoleto el uso de penicilina V.CINETICA: en general tienen vidas medias cortas, la asociación con Probenecid puede aumentar su vida media. Son de eliminación renal. ACTIVIDAD: gram positivos, cocos gram negativos y anaerobios no productores de Betalactamasas, son susceptibles a betalactamasas fácilmente. ELECCION PARA: streptoccocos, gonococos, meningococos, enterococcos, treponema pallidum, bacilus anthracis.

• Resistentes a penicilinasas de estafilococcos / Anti estafilococcicas. Entre estas se encuentran meticilina, oxacilina, y dicloxacilina.CINETICA: estables en medio acido, buena absorción oral con y sin alimento, vida media de 1 hora, eliminación renal y hepatobiliar ACTIVIDAD: staphylo y streptococcos sensibles. La mas activa de todas es Dicloxacilina.

• Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina (usualmente unida a acido clavulanico)y bacampicilina. CINETICA: mejor absorción con estomago vacio, vida media hasta 1 hora,altamente unidos a albumina 90-95%.ACTIVIDAD: bacterias grampositivas, cocos gramnegativos, extendido para Haemophilus Influenza, E coli y Proteus mirabilis. Sensible a hidrolisis por BLEAs.Antes eran de elección para otitis, pero ahora la elección para otitis son macrolidos.

• Carboxipenicilinas: la ticarcilina es la mas importante, usualmente se usa unida a acido clavulanico. ACTIVIDAD sobre Pseudomonas aeruginosa, enterobacter y algunos Proteus.

• Ureidopenicilinas: también llamadas antipseudomonas, entre estas la mas importante es la Piperacilina ACTIVIDAD: contra pseduomonas aeruginosa, Kelbsiella y otros gram negativos. ELECCION: Logra altas concentraciones en bilis y es de utilidad en infecciones graveas causados por gram negativos.

2. cefalosporinas: en su estructura básica tienen Anillo dihidrotiazina, anillo betalactamico, cadenas laterales R y R’; sus modificaciones en la posición 3 le confieren diferencias de FARMACOCINETICA, y sus modificaciones en la posición 7 le confieren diferencias en SELECTIVIDAD ANTIBACTERIANA. Cada generación tiene espectro creciente sobre GRAM - y decreciente sobre GRAM+ , exceptuando la cuarta generación que tiene actividad amplia sobre ambos grupos. No suelen distribuirse bien en LCR pero tienen buena pentracion en OJO Y PROSTATA.

• 1ª generación: no tiene actividad sobre staphylos, streptos y enterococcos resistentes a penicilina, moderada acción sobre E. coli, Proteus y Klebsiella. Aquí tenemos v.o. CEFALEXINA y CEFRADINA / v. parenteral CEFALOTINA y CEFAZOLINA. ACTIVIDAD: gram positivos no resistentes a penicilinas. INDICACION: infecciones NO complicadas por bacterias sensibles, ITU baja SIN complicacion, profilaxis heridas limpias en postoperatorio.

• 2ª generación. Entre estas tenemos v.o Cefaclor y cefuroxima. V. parenteral Cefoxitin (penetra LCR con meninges inflamadas). Presenta una mejoría en su espectro de acción contra gram positivos pero disminuye su acción contra gram positivos. ACTIVIDAD: especial cubrimiento de B. fragilis. INDICACION: profilaxis post cirugía de TGI y peritoneal.

• 3ª generación : Todas son v. parenteral la mas importante es Ceftriaxona. ACTIVIDAD: especial cubrimiento sobre P aeruginosa, B. fragilis. Disminuye actividad contra Gram+ pero ahora cubre mejor enterobacterias. CINETICA: vida media larga 8hs. Algunas como CEFOPERAZONA y CEFOTAXIME tienen BUENA penetración a SNC. INDICACION: elección para gonorrea.

• 4ª generación: entre estas se encuentra Cefepime y Cefpirome, son altamente estables ante betalactamasas. ACTIVIDAD: enterobacterias resistentes a cefas de 3ª generación, . NO es útil contra SAMR. En general son sensibles aquellos sensibles a 3ª generación, INDIACION: reserva para resistentes, infecciones complicadas y severas, tto empírico en sepsis de adultos que amenacen la vida.

• 5ª ceftobiprol y ceftarolina. Útil para SAMRs y resistentes a vancomicina. De reserva.

3. AZTREONAM: betalactamico monociclico aislado de Chromobacterium violaceum. DINAMICA: interaccion con PBP. Resistente a betalactamasas gram negativas. ACCION: excelente contra P aeruginosa y otras enterobacterias. CINETICA: vida media de 1,7 hs

II. MACROLIDOS: Son compuestos que actúan a nivel del ribosoma en 50S. Disminuyen en general absorción si de administra con alimentos. Todos son de eliminación hepática totalmente a excepción de claritromicina. Tienen característico su EFECTO POSTANTIBIOTICO, y en general requieren 3-4 veces la CIM para conseguir la CMB (bactericida)

Químicamente se diferencian tres grupos según los carbonos del anillo lactónico:

• 14 atomos:

• ERITROMICINA: no es estable en medio acido por lo cual se administra en forma de sales

• CLARITROMICINA: ventaja especial : acumulación dentro de macrófagos, excelente acción intracelular (chlamidya mycoplasma, legionella). También se concentra a nivel de oído por lo cual es de elección para OTITIS. Distribución extensiva. Su eliminación es renal en el 18% y el resto hepatica

• ROXITROMICINA

• 15 atomos:

• AZITROMICINA: distribución extensiva. Su vida media es prolongada. Tiene excelente pentracion en el oído medio (mayor eficacia que la claritro) sin embargo se prefiere para infecciones PULMONARES debido a que también tiene buena acumulación pulmonar a nivel de MACROFAGOS ALVEOLARES.

• 16 atomos: josamicina

• ERITROMICINA Y CLARITROMICINA SON INHIBIDORES DE P450!!! Hacen interaccion con warfarina, fenitoina, carbamazepina, teofilina, digoxina, entre otros.

RESISTENCIA A MACROLIDOS:

• Bombas de eflujo: mas común en U.S. mutacion en gen mef, confiere baja resistencia a macrolidos

• Cambio de blanco: el mecanismo mas común de resistencia en EUROPA, gen erm , confiere ALTA resistencia a macrolidos, clindamicina y Synercid.

• Resistencia cruzada entre macrolidos

• Resistencia cruzada entre lincosanidos y macrolidos

III. OXAZOLIDINONAS: son compuestos que actúan a nivel del ribosoma 50S, el mas represenativo es LINEZOLID. su espectro es sobre cocos grampositivos, anaerobios y mycobacteruium tuberculosis multirresistente.

IV. ESTREPTOGRAMINAS: el mas representativo es Sinergistinaa (synercid), su espectro es sobre neumococo penicilino resistente y multiresistente. Estafilococcos Multiresistentes y Enterococos vancomicino resistentes excepto Enterococcus faecalis.

V LINCOSANIDOS: inhiben síntesis proteica en 50S, su mejor representante es la CLINDAMICINA. Tiene absorción oral del 90%, tiene buena distribución osea y poca peneracion en LCR, ALTA UNION A PROTEINAS, atraviesa barrera placentarias. Se acumula en PMN macrófagos alveolares, es capaz de penetrar abscesos. Tiene METABOLISMO HEPATICO y se convierte en sulfóxido. Su eliminación es biliar y renal. Se usa para prevenir infección por bacteroides post cirugía. Entre sus efectos adversos se encuentra la diarrea hasta en 20% de los pacientes, colitis pseudomembranosa hasta en 10% de los pacientes por lo cual se debe retirar el fármaco y preferir un tratamiento con vancomicina o metronidazol.

VI AMINOGLUCOSIDOS: actúan inhibiendo la síntesis proteica a nivel de 30S. Tienen eliminación renal, no se biotransforman, y requieren ajuste de dosis según la tasa de depuración de creatinina si esta por debajo de 70. Deben ser usados cuando son sistémicos, de preferencia a nivel intrahospitalaria. Entre este grupo se encuentran

• Amikacina. Tiene ototoxicidad de predominancia coclear

• Tobramicina: Oral, poca ototoxicidad.

• Neomicina: tópica, Tiene ototoxicidad de predominancia coclear

• Gentamicina: tópica, tienen ototoxicidad de predominancia vestibular

• Etreptomicina:oral para TB, ototoxicidad de predominancia vestibular

RESISTENCIA A AMINOGLUCOSIDOS:

• Inactivacion enzimática

• Bombas de eflujo

• Cierre de porinas

• Protección ribosomal

VII. ANTIFOLATOS-SULFAS: en teoría son de utilidad para cocos gram positivos, H influenzae, Moraxella, Pneumocystis carinii, Salmonella, shigella y Toxoplasma Gondii, Haemophilus ducrey, P. Falciparum y Chlamidya. SUS INDICACIONES REALES SON: elección para paciente inmunosuprimido con neumonía por Pneumocystis carini y en infección por toxoplasma gondii. Estos AB, impiden la replicación bacteriana, usualmente el antifolato y la suflonamidas se dan en conjunto porque actúan en dos lugares diferentes de la síntesis de folatos y la cinetica del sulfametoxazol el trimetoprim permite una coincidencia en picos y en vidas medias que mejoran su acción conjunta. El mejor ejemplo de este grupo es TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZONA.

Otras sulfonamidas son de gran utilidad en enfermedades inflamatorias intestinales, mas puntualmente : Enfermedad de Crohn (SULFASALACINA).

RESISTENCIA A ANTIFOLATOS:

• Disminucion de permeabilidad SA

• Sobreproducción de PABA

• Producción de enzima de baja afinidad por AB

• Sobreproducción de DHFR

REFERENCIAS

American Society of Health System Pharmacists, Inc., DynaMed [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995 [updated 2016 Jan 19]; https://health.ebsco.com/products/dynamed

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