ANTIVIRALES

Los antivirales nunca serán de amplio espectro, son específicos de ciclo replicativo.

Las infecciones latentes como las causadas por el virus del Herpes no se pueden controlar con estos tratamientos puesto que la replicación TIENE QUE SUCEDER para que un antiviral surta efecto.

Los agentes VIROSTATICOS inhibe los pasos específicos de la replicación.

Los virucidas inactivan los virus

Otros destruyen células infectadas lo cual es útil en infecciones localizadas como el caso del mlusco contagioso o las verrugas vulgares.

Los inmunomoduladores tienen una mejora en la respuesta inmune del huésped.

‘EL MEJOR ANTIVIRAL tiene como sitio de acción moléculas UNICAS y ESPECIFICAS de los virus que cumplen una función enzimática dentro del ciclo replicativo viral y no tienen contrapartida en las células humanas’ Vargas-virologia medica.

Hay 9 virus tratables con antivirales:

1. HIV

2. HBV

3. HCV

4. HSV

5. Virus INFLUENZA,

6. VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO

7. PAPILOAVIRUS (HPV)

8. CITOMEGALOVIRUS (CMV)

9. VARICELLA-ZOSTER VIRUS (VZV)

los antivirales pueden tener muchos sitios de acción como de adhesión a receptor, de penetración antirreceptor, deanudamiento, replicación del genoma en tibozimas, translación de proteínas virales, ensamblaje viral, maduración o liberación de la particula viral.

La prescripción y uso de estos medicamento requiere un adecuado diagnostico, y en su mayoría se consideran cuando hay un deterioro del sistema inmune y factores de riesgo importantes. Asi como cuando hay recurrencias en un paciente.

Criterio de beneficio terapéutico:

• Distanciamiento de periodos de recurrencia

• Disminucion de secuelas y mortalidad

• Mejorar calidad de vida

• Reconstrucción de sistema inmune y disminucion de infecciones oportunistas (para HIV)

• Desaparición de marcadores biológicos y virales de infección

• Disminuir el periodo sintomático

• Disminuir la excreción viral y la tasa de virus aislado

LAS TERAPIAS COMBINADAS HACEN SINERGIA y disminuyen la probabilidad de mutación y producción inicial del virus.

Los índices terapéuticos se deben procurar que sean MENORES de 1

El índice terapéutico es la Dosis Letal 50 / Dosis Efectiva 50

Los indicess de selectividad debe ser MUCHO MAYOR a 1

El índice de selectividad es la ConcentracionCitotoxica50/ConcentracionInhibitoria50

CLASES DE ANTIVIRALES

ANALOGOS DE 5-SUSTITUIDO 2’DEOXIURIDINA:

Idoxiuridina, trifluridina y bivudina. Tratamiento tópico para infección ocular herpética. Deben ser fosforilados por kinasas celulares, convirtiéndolos a su forma trifosfato en el caso de la idoxiuridina o a la forma monofosfato en caso de la trifluridina y estas si son moléculas activas que inhiben la síntesis de ADN viral. Se usan en tópicos oculares o gotas oftálmicas. Causan alta toxicidad.

La bivudina es un analogo de la timidina y es altamente especifico para HSV-1 y para VZV , es fosforilado específicamente por timidin kinasas de los virus y convierten la bivudina en su forma activa en su forma trifosfato la cual logra INHIBIR la síntesis de DNA viral. No tiene alta toxicidad puede ser administrado via sistémica.

ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS: vidarabina, ETV entecavir, telbivudina.

Vidarabina: Alta potencia contra HSV y VZV. Su blanco de acción es la DNA polimerasa VIRAL. Fue el primer antiviral probado para uso sistémico por la FDA pero ya no se comercializa en USA.

Para tratamiento de HBV: interferones, lamivudina, entecavir, telbivudina, adefovir dipivoxil y tenofovir disoproxil fumarato (TDF).

Lamivudina y TDF sirven para HIV también.

Los análogos e nucleosidos como entecavir y telbivudina son EXCLUSIVOS PARA USO EN INFECCION POR VIRUS DE HEPATITIS B, el entecavir tiene mejor efecto que lamivudina en pacientes con hepatitis crónica ya sean HBeAg-negativo o HBeAg+ , asi mismo tienen una tasa baja de resistencia a 5 años a tto con entecavir. La pequeña acción que tiene entecavir sobre HIV-1 es de importancia en pacientes coinfectados con HIV-1 y HBV porque podría generar resistencia a tto. La telbivudina por su parte ha sido útil en la infección HBV en fases tardías del embarazo, ha sido bien tolerado y seguro. PRIMERA LINEA PARA HBV: ENTECAVIR puesto que lamivudina presenta alta tasa de resistencia.

ANALOGOS DE PIROFOSFATO : foscarnet

Este compuesto no tiene que ser fosforilado para alcanzar su blanco de acción y actua enseguida a nivel enzimático. Tiene cobertura para HSV-1 , HSV-2, VZV, CMV, HIV y HBV alcanzando sus polimerasas e inhibiendolas. Sin embargo su uso es EXCLUSIVO PARA CMV y HSV resistentes a análogos de nucleosidos.

INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE TRANSCRIPTASA INVERSA NRTI. Son conocidos genericamene como análogos 2’3’dideoxinucleosido. Necesitan metabolismo para ejercer acción.

Zidovudina: Su blanco de acción es la transcriptasa reversa impidiendo la transcripción del genoma viral. Esta aprobado para HIV. Inspirados en el éxito de la zidovudina, otros 6 NRTIs fueron aprobadas para tratamiento de HIV o HBV : didanosina, zalciabina, stavudina, lamivudina, abacavir, emitricitabine. No se administran solos cuando se trata HIV porque tienen barrera genética baja y generan mutaciones de resistencia fácilmente POR ELLO ES RECOMENDABLE UNA TERAPIA COMBINADA PARA TRATAR HIV conformaría una HAART (highy active antiretroviral therapy) la cual tiene fármacos que interrumpan varios ciclos del ciclo de reproducción de HIV.

Los efectos secundarios de estos medicaentos son en general neuropatía periférica, nausea, dolor de cabeza, Rash, anemia, leucopenia, apncreatitis, gota o hipersensibilidad.

INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE TRANSCRIPTASA REVERSA NNRTI nevirapine, delavirdine, efavirenz, etravirina, rilpivirina. Su blanco de acción es la transcriptasa inversa. Pueden ser derivados HEPT o TIBO. No necesitan metabolismo para inhibir la transcripción. Sirven como inhibidores no competitivos del sitio alosterico de HIV1 RT e interrumpe asi la replicación viral. ACTUAN ESPECIFICAMENTE EN HIV-1.

INHIBIDORES DE PROTEASA pueden ser inhibidores de HIV o de HCV

Inhibidores de HIV-1 : saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinacvir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosfemprenavir y darunavi. Compiten con sustratos de la proteasa del HIV y se han notificado resistencias. Sin embargo se siguen usando. Los inhibidores de proteasa son componentes claves del HAART para HIV1 y/o HIV.2

Inhibidores de proteasa HCV NS3/4: asunaprevir, paeitaprevir, simeprevir, vaniprevir y grazoprevir. Para HCV genotipo 1. Simeprevir tiene buena respuesta en comparación a los otros pero es mas costoso. Drugas combinadas como grazoprevir+elbasvir se pueden dar para tratar tanto HCV genotipo 1 como genotipo 4.

INHIBIDORES DE INTEGRASA: raltegravi, dolutegravir, elvitegravir. Son en general superiores como primera línea a NRTI, a inhibidores de proteasa y a NNRTI por su alta barrera genética de resistencia, sin embargo si se han reportado mutaciones de resistencia.

INHIBIDORES DE ENTRADA: docosanol (para HSV) , enfuvirtide y maraviroc (para HIV), palivizumab (RSV) y varicela zoster inmunoglobulina VariZIG y VZIG (para VZV)

ANALOGOS ACICLICOS DE GUANOSINA: Aciclovir, ganciclovir, penciclovir. Han aumentado su biodisponibilidad oral gracias al principio de las prodrogas, por ejemplo Aciclovir con una estervalina extra generó el valaciclovir el cual es su prdroga, el ganciclovir con una valina extra genero el valganciclovir y es su prodroga, el famciclovir es la prodroga del penciclovir.

El ganciclovir es fosforilado por kinasas de la celula del hospedero mientras que el Aciclovir y el penciclovir son fosforilados por la timidin kinasa viral.

Aciclovir tiene selectividad contra timidin kinasa viral del HSV1 y 2. ES EL GOLD STANDARD para tratamiento para HSV! (considerar que el Aciclovir no tiene buena disponibilidad oral pero para terapia en domicilio se hace el switch a valaciclovir que en principio son lo mismo pero con mayor biodisponibilidad oral).

Famciclovir es ampliamente usado para infecciones por HSV y VZV

Ganciclovir y valganciclovir son medicamentos de elección para tratar infecciones por CMV

ANALOGOS NUCLEOSIDOS ACICLICOS FOSFONADOS ANP

Inhibel la actividan de la DNA polimerasa viral. Se unen de manera irreversible en el sitio terminal de la cadena de DNA viral en presencia del grupo fosfonado.

Cidovofir ha sido aprobado para tratamiento de retinitis por CMV en pacientes con SIDA. Asi miso ha sido útil en su uso off-label para tratar HSV, adenovirus, poxvirus, polyoma virus, y papiloma virus.

Adefovir en forma prodroga oral se comenzó a usar para tratar infecciones por HBV y tenofovir para HIV y/o HBV.

INHIBIDORES DE VIRUS DE INFLUENZA:

Amantadina: fue el primero. Bloquea el transporte de iones H+ a los canales proteicos M2 lo cual le confiere capacidad de bloquear el deanudamiento del virus de influenza. La rimantidina salio luego al mercado y se deriva de la amantadina. Sin embargo el uso de estos antivirales no contribuyo a la prevención, tratamiento o reducción de la duración de la infección por virus de influenza A en niños y ancianos. Se ha abandonado su uso debido a su amplia resistencia.

Zanamavir, oseltamivir, peramivir, laninamivir octonoato:

Zanamavir es un inhibidor altamente selectivo de las neuraminidasas del virus de la influenza A y B previniendo la liberación de las partículas virales. Oseltamivir es la forma oral del zanamavir (el cual viene en formula para inhalar). Ambos disminuyen mortalidad y duración de la infección por virus de invluenza.

Ribavirina: es el primer análogo de nucleosido sintetico reportado con acción sobre virus RNA. Actua inhibiendo la IMP deshidrogenasa lo cual implica sus efectos inmunosupresores. Dado esto se ha asociado a peginterferon alfa 2a para tratamiento de HCV, este conjunto inhibe eficientemente la RNA polimeraza viral.

Favipiravir: aprobado en japon para tratar influenza A, B y C muestra amplio espectro contra la RNA polimerasa del virus de influenza A (incluyendo el virotipo H5N1 altamente patogeno)

INTERFERONES, INMUNOESTIMULADORES , OLIGONUCLEOTIDOS E INHIBIDORES ANTIMITOTICOS:

Son 8 aprobados por la FDA: interferones paras HBV y/o HCV, fomivirsen para CMV, podofilox, imiquimod, sinecatechins (droga botánica para condilomas por VPH). Tdos tienen en común que tienen efectos inhibitorios específicos sin afectar directamente proteínas virales.

Los interferones para HBV y/o HCV como el interferón alfa pegilado estimulan las defensas del sistema inmune, se llama pegilado porque se le añadió polietilenglicol para aumentar su vida media.

Los inmunoestimuladores y los inhibidores antimitoticos como imiquimod en crema, es un modificador de la respuesta inmune para verrugas genitales causadas por virus de papiloma humado. Estimula macrófagos para secretar citokinas haciendo regresión de la infección.

Sinecatechin es la primera droga botánica aprobada para el tratamiento tópico de los condilomas y se origina del te verde y sus componentes principales son catechinas. Tiene acción antiangiogenica, antiinflamatoria, inmunoestimuladora y antimicrobiano.

El Podofilox es un antimitótico limitado a uso externo, no a verrugas en mucosa. Es una droga citotóxica que interrumpe la metafase e impide la división celular.

REFERENCIAS:

Citation

De Clercq E, Li G. 2016. Approved antiviral drugs over the past 50 years.

Clin Microbiol Rev 29:695–747.

doi:10.1128/CMR.00102-15

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Address

correspondence to Erik De Clercq, erik.declercq@kuleuven.be, or

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Supplemental material for this article may be found at

http://dx.doi.org/10.1128

/CMR.00102-15