INTROPICOS Y VASOPRESORES

Los inotrópicos por mecanismos variados en ultimas generan aumento del acción del calcio de la celula y con ello aumentan la fuerza contráctil en la celula miocárdica. Usualmente todo inotrópico tiene efecto vascular y visceversa, excepción a ello es la Vasopresina la cual se limita a un efecto vascular SIN generar inotropismo.

Los agentes inotrópicos pueden ser

1. MOVILIZADORES de CALCIO de calcio como lo AGONISTAS BETA ADRENERGICOS entre estos esta la adrenalina, dopamina y dobutamina. También hay inhibidores de PDE-3 como milrinone. Otro mecanismo es inhibición de la bomba sodio potasio ATPasa como la digoxina.

2. Aumentadores del ciclaje de calcio en el RETICULO SARCOPLASMICO que estan en estudio y actúan sobre SERCA y receptores de rianodina. Entre estos tenemos istaroxime y CXL1020 que están aun en ensayos clínicos.

3. Agentes dirigidos al SARCÓMERO como los sensibilizadores de calcio entre los cuales tenemos el LEVOSIMENDAN, y PIMOBENDAN . El mecarbil que aumenta la eficiencia de la actividad de la actina y la miosina (está en estudio aun). El CXL también actúa aquí y tendría efectos en los miofilamentos pero recordar que aun está en estudio.

Como se forma la ADRENALINA?

TIROSINA-hidroxilacion-DOPA-decarboxilacion-DOPAMINA-betahidroxilacion-NORADRENALINA-metilacion-ADRENALINA (notar que la adrenalina tiene una metilación extra y es su diferencia con la Nora)

– ENTRE MAS GRANDE SEA EL RADICAL, MAYOR AFINIDAD TENDRA POR EL RECEPTOR BETA Y POR ELLO LA ADRENALINA TIENE MAS AFINIDAD BETA QUE LA NORA.-

CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS BETA ADRENERGICOS

La ADRENALINA en cambio tiene efectos en TODOS los receptores y su efecto es DOSIS-DEPENDIENTE.

OTROS SIMPATICOMIMETICOS

• FENILEFRINA: su uso se limita a la vasoconstricción para ayudar a la anestesia.

• FENOTEROL, SALMETEROL, TERBUTALINA, SALBUTAMOL son agonistas BETA2 y su uso será especial para BRONCODILATAR.

• Los agonistas ALFA 2 como la CLONIDINA tienen especial acción disminuyendo el tono simpático, generan hipotensión por lo cual se usan también para la hipertensión. Así mismo son útiles para el tratamiento de la adicción al tabaquismo.

EFECTOS CARDIACOS DE LAS CATECOLAMINAS:

• Activacion de receptores Beta 1 los cuales estan acoplafdos a proteína Gs, activando la adenil ciclasa y aumentando el AMPcicliclo , activando asi protein kinasa A (PKA) y con ello hay fosforilacion del canal de calcio tipo L el cual AUMENTAEA el INGRESO DE CALCIO HACIA LA CELULA

• Efecto inotrópico por fosforilacion por PKA del canal RyR que genera su apertura con posterior aumento del calcio y con ello aumento de la fuerza de contracción.

• Cronotropico positivo debio a efecto en canales IF, aumentando la pendiente de despolarización y llegando mas rápido a la fase 4, esto en si´es unefecto sobre el marcapasos cardiaco.

• Fosforilacion del fosfolamban y facilita recaptacion de calcio

• Fosforila troponina I y facilita la liberación del calcio de la troponina C.

EFECTOS VASCULARES DE LAS CATECOLAMINAS:

Union a receptor ALFA 1 el cual es acoplado a proteína Gq que activa via de segundo mensajero por medio de fosfolipasa C produciendo IP3 (IP3 moviliza calcio actuando sobre el canal del retículo sarcoplasmico favoreciendo la formación del complejo calcio-calmodulina activando así miosin kinasa y AUMENTO DE VASOCONSTRICCION)

Si hay unión al receptor BETA 2 (acoplado a proteína Gs) se inhibirá el complejo calcio-calmodulina por medio de un aumento de AMP cíclico así que en este estimulo se generaría una VASODILATACION.

Aquí es importante recordar que SOLO A DOSIS ALTAS LA ADRENALINA TIENE EFECTO BETA.

A dosis de 10microgramos/minuto la NORADRENALINA es capaz de disminuir la FC debido a que es una dosis baja y al estimular la PA el reflejo barorreceptor se activa intentando compensarlo con bradicardia (esto a dosis mayores no sucede y el aumento de la FC aumenta predominando el tono simpático) y AUMENTAR la resistencia vascular periférica con un aumento neto de la PA. A la misma dosis la ADRENALINA es capaz de AUMENTAR la FC, disminuir la resistencia vascular periférica y se mantiene la PA.

Debemos recordar de la división simpática y parasimpática. Al aumentar la PA usualmente se activa parasimpático y disminuye la FC. Cuando se disminuye la PA el reflejo es activar simpático y aumentar la FC. Pero sin olvidar esto debemos correlacionarlo con las DOSIS.

NORADRENALINA: se debe tener precaucion por necrosis y esfacelacion por extravasación del fármaco, para ello se administra por catéter venoso central (en la v. subclavia o yugular).

Su efecto incluye disminucion del flujo sanguíneo renal e intestinal. En clínica este fármaco se usa mas que la adrenalina. Su indiacion es para choques en los que haya gran vasodilatación (sépticos) y choques cardiogenicos con hipotension. También esta indicada para falla cardiaca descompensada con bajo gasto cardiaco.

Su efecto ALFA 1 es el mas importante en clínica.

ADRENALINA: esta indicada en eventos de paro cardiaco, su posología es administrarla 1mg cada 3-5minutos hasta que el paciente se estabilice.

DOPAMINA: a pequeñas dosis (1-2microgramosxKgxmin) la dopamina tiene efecto sobre los receptores D1 a nivel del lecho esplacnico favoreciendo la vasodilatación y con ello aumentando la circulación a nivel renal; esto es de ayuda si se requiere un aumento del filtrado glomerular y aumento de diuresis.

A dosis intermedias (2-5microgramosxKgxmin) la dopamina tiene efecto predominante Beta1 y por ende efectos cardiacos estimulando la circulación coronaria. A DOSIS ALTAS (5-15microgramosxKgxmin) la dopamina presenta redominio de efecto ALFA 1 generando vasoconstricción.

Su vida media es de 20 minutos. Tiene muchos efectos adversos como nauseas, vomito, taquicardia, angina, arritmias , hipertensión y cefalea. ESTA CONTRAINDICADA en pacientes que usen IMAO.

Tiene limitadas indicaciones: choques refractarios, como ultima medida. Pacientes bradicardicos que no responden a otros fármacos. Trauma raquimedular.

DOBUTAMINA: tiene preferencia por receptor beta 1 (recordemos que el corazón tiene mayor cantidad de receptores BETA1 y BETA2 se encuentra en musculo liso de arteriolas periféricas pero no en endotelio y su mayor efecto es a nivel bronquiolar) aumentando así las fuerzas de contracción y es más selectiva para corazón donde mejorara el GASTO CARDIACO. Por ende la DOBUTAMINA se usa cuando hay síndrome de bajo gasto que puede suceder en choques cardiogénicos y sépticos ppalmente.

* La NORAdrenalina tiene principalmente un efecto AGONISTA ALFA 1 por lo cual es la droga de elección en choques (hay hipotensión, ppalmente en CARDIOGENICO) para mejorar RESISTENCIA VASCULAR PERIFERICA. En otras palabras la NORADRENALINA tiene mayor efecto a nivel periférico donde AUMENTARÁ LA Presión Arterial.

Por lo anterior, la combinación DOBUTAMINA+NORADRENALINA es útil, en especial en choque cardiogénico pese a que se podría pensar en un aumento de resistencia vascular periférica esto se compensa con un mejoramiento del gasto cardiaco lo cual ayudaría a compensar al paciente.

DOBUTAMINA es de elección en choque séptico con signos de disfunción cardiaca (bajo gasto). Recordar la combinación NORA-DOBUTA. Su acción es preferente en Beta 1 , tiene pocos efectos en receptores Alfa 1 y Beta 2. Se puede usar también en choque cardiogénico secundario a IAM

---

INHIBIDORES DE PDE III MILRENONE: es un activador cardiaco de miosina. Su efecto esta dado a partir de la inhibición de la enzima que degrada el AMPciclico, de tal manera que el calcio se sigue liberando del retículo por mas tiempo aumentando asi la disponibilidad de calcio en la celula. Farmacocinética: se excreta por orina casi intacto. Su vida media es de 1-2 horas y se une en un 70% a proteínas. Esta indicado para S de bajo gasto como son la falla cardiaca aguda severa y Postoperatorio de cirugía cardiaca. Hoy día estudios han demostrado que su uso puede disminuir la supervivencia. Este fármaco es relevante debido a que su MECANISMO DE ACCION es DIFERENTE DE LOS CLASICOS.

LEVOSIMENDAN: su blanco de acción es el sarcomero y actua como sensibilizador de calcio. Este fármaco se une a la TROPONINA C abriendo la cantidad de espacios disponibles para unión a calcio de esta proteína así que hace MAS EFICIENTE LA UNION DEL CALCIO. Tiene efectos tanto cardiacos (INOTROPICOS) como periféricos (vasodilatador). Cuando hay un aumento de la sensibilidad de calcio se genera mayor tensión sin necesidad de aumentar las concentraciones de calcio. En una grafica de tensión del miocardio se podría observar un desplazamiento a la izquierda y/o hacia arriba de la curva haciendo evidente una mayor fuerza de contracción a una concentración de calcio igual.

A nivel periférico el levosimendan actua en los canales e potasio de las fibras musculares lisas de las arteriolas periféricas. Estos canales son activados por el fármaco, favoreciendo la salida de potasio y con ello la hiperpolarizacion de la celula lo que incide en el canal voltaje dependiente de calcio cerrándolo, y disminuyendo el ingreso de calcio a la celula.

Farmacocinética: via de eliminación fecal. Extensión de su acción debido a la conversión que hacen las bacterias a nivel intesinal produciendo OR1855 y OR1896 que son radicales que actúan como metabolitos activos del fármaco por lo cual su acción puede llegar hasta los 7 días, esto se relaciona con su posología: preferentemente se da solo una dosis de carga de 6-12 microgramos/kg y puede seguir de infusión continua con dosis pequeñas (0,05-0,2 microgramosxkgxmin) . Su titulación será difícil y podría ser CONTRAPRODUCENTE. Sus efectos adversos mas frecuentes son cefalea, hipotension y nauseas.

• Desventaja: tiempo de acción prolongado – difícil titulación

• Especiales indicaciones de uso: falla cardiaca aguda posterior a IAM

• Si el paciente tiene hipotensión importante se combina con NORAdrenalina.

---

VASOPRESINA: de todos los fármacos es el único que NO tendrá efecto INOTROPICO.

Hay receptores V1, V2 y V3 para este fármaco.

V1: en musculo liso vascular, su activación genera VASOCONSTRICCION. Son receptores acoplados a proteína Gq activando IP y DAG por medio de la fosfolipasa C.

V2: A nivel renal y su activación aumenta la reabsorción de agua.

Su indicación es en choque séptico y choque refractarrio. La dosis prmedio es de 0,02 ml. Sun embargo en caso de PARO CARDIACO las dosis útiles son de 40UI después de haber puesto la ADRENALINA. Usualmente de vasopresina SOLO SE UTILIZA UNA DOSIS en este contexto.

#INOTROPICOS #VASOPRESORES