FARMACODINAMIA:

Mecanismos moleculares por los cuales un fármaco causa un efecto fisiológico o bioquímico. Es lo que ‘el fármaco le realiza al organismo’ (concepto que sería contrario de la farmacocinética) . Se establece entonces la relación CONCENTRACION-EFECTO. Tiene 3 componentes

1. Mecanismo de acción

2. Efectos farmacológicos (terapéuticos y tóxicos)

3. Blancos de acción

Para poder comprobar que una molecula realmente tiene una eficacia se requieren realizar ensayos clínicos controlados, lo que corresponderia a la fase III en el desarrollo del medicamento. En la fase IV se mediría la eficacia en condiciones no controladas lo cual sería la EFECTIVIDAD y cuando se evalua la relacion costo-beneficio/efectividad se hablaría de EFICIENCIA (lo que interesa principalmente a las farmacéuticas).

Dentro de la curva de distribución normal de respuesta a los farmacos, el 95% de los sujetos de ensayo responden a una dosis estándar del medicamento y el 5% restante corresponden a los fenotipos particulares que generan un perfil de hiporrespondedor o hiperrespondedor a un farmaco.

ACCION FARMACOLOGICA: los efectos de un fármaco:

• Estimulacion

• Inhibicion

• Reemplazo

• Antibiotico

Estas acciones pueden ser de dos tipos:

ESPECIFICA: cuando su mecanismo farmacológico está dirigido a un órgano diana.

INESPECIFICA: sus efectos derivan de su mecanismo de acción, pero no son su acción principal, tienen segundas acciones que se pueden evaluar para otra indicación. Por ejemplo, los fármacos con efectos osmóticos, Radiosótopos, Quelantes, y otros.

Un ejemplo de una segunda accion que se evaluó posterior a su primera indicación fue el uso de la TALIDOMIDA. Su primera idicacion fue control de hiperémesis en gestantes con fuertes efectos teratogenicos. Su segunda indicación fue en la Lepra, para la cual se usa hoy día, contraindicada para gestantes.

Es importane recordar que el 80% de las moléculas al metabolizarse se inactivan, el 20% restante corresponde a los PROFÁRMACOS que requieren una biotransformación para actvarse y cumplir su efecto terapéutico.

BLANCOS DE ACCION

- SISTEMAS DE TRANSPORTE:

- canales iónicos: la Lidocaina es un anestésico local, que CIERRA los canales de sodio interfiriendo con la conductancia de este y por ende diferir con la transmisión de señales de dolor. Elb lanco de acción entonces es el canal de Na y su mecanismo es cerrarlo desde el dominio interno y para ello se requiere alta liposolubilidad para atravesar la membrana y una vez dentro del citoplasma se ioniza y bloquea el canal impidiendo el ingreso del sodio a la célula e impidiendo que se despolarice.

-proteínas bombas de transporte activo de iones con función ATPasa: por ejemplo, los digitalicos actúan a este nivel en la bomba de intercambio Na-K-ATPasa y sirve para la insuficiencia cardiaca, tienen efectos inotrópicos, sirven a nivel de membrana y ayudan a aumentar los niveles de calcio para aumentar la contractilidad del musculo cardiaco; como es de suponerse sus efectos adversos incluyen la afectación del ritmo (Cronotropico) debido a alteraciones de la conducción.

-ENZIMAS

-RECEPTORES: en moléculas que median una señalización pueden estar a nivel de membrana o intranucleares.

-DE MEMBRANA: entre estos hay 4 subtipos

1)asociados a canales ionicos como el receptor nicotínico en la placa neuromuscular, que al activarse bloquea la conductancia de sodio mediada por receptores, este receptor se modula para obtener respuestas sobre el canal iónico. Canales como el de potasio, son sitio de acción de las SULFONILUREAS que generan el cierre del canal de K incrementando el calcio intracelular y facilitando la degranulación de insulina, por lo cual es ampliamente usado en diabéticos tipo II.

Otro ejemplo es el receptor GABA-A ligado a canal de cloro sitio de acción de varios fármacos. Que al activarse favorece la entrada de cloro y favorece la hiperpolarizacion celular. Es de utilidad en las crisis epilépticas. Tiene sitios de unión distintos para BENZODIACEPINAS, BARBITURICOS Y ALCOHOLES por lo cual estas tres sustancias no compiten por sitios de unión y al usarse conjuntamente causan un SINERGISMO DEPRESOR DEL SNC.

2)asociados a proteína G: pueden ser asociados a proteínas G activadoras, inhibidoras, activadoras de la vía fosfolipasa C, activadores de GMP, Activadoras de Adenilato Ciclasa, receptores muscarínicos, adrenérgicos, glutamato, opioides, cannabinoides y eicosanoides. Un ejemplo muy importante es el receptor beta adrenérgico que activa adenilato ciclasa.

3) con actividad enzimática intrínseca: como es el caso del receptor de insulina, que esta acoplado a una tirosina kinasa, con un dominio intracelular de actividad intrincesa y un dominio extracelular.

4) Sin actividad catalítica intrínseca: como los receptores de eritropoyetina y citosinas. Funcionan gracias a proteinas Jak/STAT activadoras de transcripción.

-INTRANUCLEARES: es el caso de los corticosteroides y la hormona tiroidea. Debe tener un dominio de ligando, transporte, DNA y de transcripción. Un farmaco que actue a este nivel deberá ser altamente LIPOSOLUBLE.

UNIONES FARMACO RECEPTOR

Pueden ser de tipo REVERSIBLE cuando el enlace es débil (0,5-1kcal/mol) entre ellos se incluyen las fuerzas de Van der Walls, Puentes de hidrógeno e interacciones hidrófobas, son la mayor parte de los medicamentos.

Los de tipo IRREVERSIBLE serán enlaces muy fuertes (50-100Kcal/mol) y se dan a partir de uniones COVALENTES, los fármacos que hacen estas uniones son muy pocos, se destaca la FENOXIBENZAMINA que es un antihipertensivo irreversible de manejo intrahospitalario y de manejo estrecho que hace enlace covalente con el receptor alfa, especialmente selectivo para alfa1, está indicada para la hipertensión maligna por Feocromocitoma.

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

Los cambio sinducidos por las interacciones entre un farmaco y su receptor dependen de la cantidad de receptores ocupados y la capacidad de soltar los ligandos rápidamente. Encontramos entonces dos teorías:

• TEORIA DEL AJUSTE INDUCIDO el acople de una molecula afectara su función. Su accion será menor mientras alcanza su acople y cuando este se ajuste completamente la actividad de la molecula será máxima.

• TEORIA DE OCUPACION: a mayores receptores ocupados habrá mayor respuesta

AGONISMO: cumple con las características 1) afinidad por el receptor 2)actividad intrínseca que genera señalización transmembrana igual a la del ligando endógeno con diferencias en intesidad. La respuesta es similar a la del ligando fisiológico.

ANTAGONISMO: cumple con las características 1)Afinidad por el receptor 2) CARECE de actividad intrínseca, ocupa el receptor evitando que el ligando endógeno se acople.

AGONISTA PARCIAL: 1)tiene afinidad por el receptor. 2) tiene actividad intrínseca pero genera MENOR señalización transmembrana del ligando endógeno.

AGONISTA NEUTRO: su actividad equivale a la de un antagonista.

AGONISTA INVERSO: 1)tiene afinidad por el receptor 2)tiene actividad intrínseca con accion OPUESTA a la del ligando endógeno.

El Labetalol (Betabloqueador) es un ANTAGONISTA alfa1 y beta2 al tiempo que es un AGONISTA PARCIAL beta2.

REGULACION DE RECEPTORES:

DOWN REGULATION

Efectos: endocitosis, almacenamiento, cambio estructural, alteración del complejo ligando-receptor, hiposensibilidad. Causa: Uso de agonistas: Un receptor estimulado a largo plazo (de meses a años) tiende a expresarse menos, disminuyendo así la respuesta al fármaco. Ejemplo: Salbutamol y Tertbutanol son fármacos con acción broncodilatadora que disminuyen su efecto a largo plazo por lo cual requiere un ajuste de dosis al ser usados de manera crónica.

UP REGULATION

Efectos: hipersensibilidad Causa: uso de antagonistas : los receptores bloqueados a largo plazo tendrán una sobreexpresión a través del tiempo, un ejemplo de esto es un beta bloqueador para el manejo de la hipertensión a largo plazo, los receptores aumentaran a nivel de la membrana y si en este punto la terapia con los fármacos se suprime, los receptores se unirán a la adrenalina (ligando endógeno) y su efecto será mucho mayor debido al incremento de sitios de unión y mayor potencia de la respuesta vasoconstrictora, causando así un efecto rebote que puede conllevar a la muerte del paciente.

EFICACIA VS POTENCIA:

POTENCIA: efecto biológico máximo alcanzado a cierto logaritmo de concentración. Un medicamento tiene igual potencia que otro cuando alcanzan al mismo logaritmo de concentración el mismo efecto biológico.

EFICACIA: máximo efecto biológico alcanzado por un fármaco. Un fármaco es igual de eficaz que otro si alcanza el mismo efecto biológico máximo, independiente de su concentración.

Un medicamento puede ser igual de eficaz a otro, pero menos potente si el logaritmo de la concentración necesaria para alcanzar el efecto biológico máximo es mayor a pesar de que logre el mismo efecto biológico.

Un fármaco es menos potente que otro y menos eficaz que otro si su efecto biológico máximo es menor y el logaritmo de la concentración necesaria para lograr este efecto es mayor.

X y Z son farmacos con igual de eficaces pero X es mas potente que Z

Y es menos potente y menos eficaz respecto a X

ACCIONES INESPECIFICAS

Inhibición enzimática: Acetilconiesterasa, Ciclooxigenasa, Monoaminooxidasa

Modificacinon de propiedades fisioquimicas: Radisotopos, diuréticos osmóticos, agentes quelantes.

Efectos indirectos: tiramina y anfetamina.

La anfetamina inhibe la recaptacion del neurotransmisor adrenalinda, causando taquicardia, aumento del gasto cardiaco, aumento del consumo de O2, aumento de la fuerza de contracción, vasoconstricción (por lo cual puede causar eventualmente necrosis intestinal)

EFECTO FARMACOLOGICO

con el ejemplo de un broncodilatador agonista beta 2

• Efecto primario: broncodilatador agonista Beta 2

• Efecto secundario: hay una población -no significativa clínicamente- que tiene un receptor beta 2 en el sistema de conducción, que como efecto secundario causa taquicardia.

• Puede ser un efecto no deseado/adverso/nocivo/RAM cuando el efecto secundario es molesto o adverso para el paciente.

• Efecto colateral: puede frenar la labor de parto por inhibición de las contracciones uterinas.

• Efecto tóxico: cuando se alcanza la concentración mínima toxica.

El índice terapéutico es la relación entre la dosis toxica50 y la dosis efectiva50, por lo cual nos estaría hablando de la seguridad del medicamento. Entre mas alto sea este índice, el medicamento es MAS SEGURO.

La ecuación se encuentra en la literatura como

TI=TD50/ED50

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