Farmacocinética
- L. Mejia
- 18 feb 2017
- 22 Min. de lectura
CONCEPTOS IMPORTANTES
FARMACOGNOSIA: estudia los fármacos derivados de compuestos vegetales, animales, sintéticos y semisinteticos.
FARMACOTECNIA Y FARMACIA: se encarga de las formas farmacéuticas y de la producción de estas.
FARMACOCINETICA: estudia los procesos que el organismo le realiza al fármaco. Entre estos se reconocen las siglas LADME que corresponden a Liberación Absorción Distribución Metabolismo y Excreción. Especialmente se preocupa por procesos a nivel cinético y biodisponibilidad así como bioequivalencia.
FARMACODINAMIA: mecanismos de acción de un fármaco determinado y efectos farmacológicos. Son todos los mecanismos involucrados para alcanzar efectos deseables e incluso algunos efectos indeseables del fármaco.
FARMACOQUIMICA: evalúa la estructura en comparación a la actividad de un fármaco.
FARMACOGENETICA: estudia los diferentes polimorfismos genéticos y variabilidades que afecten los procesos cinéticos y dinámicos de un fármaco.
FARMACOLOGICA CLINICA: ensayos clínicos y experimentación
FORMA FARMACEUTICA: molécula + auxiliares excipientes o vehículos + procesos. Se busca una estabilidad y conservación durante la vida útil de un fármaco.
PRINCIPIO ACTIVO: sinónimo de FARMACO es una molécula con propiedades cinéticas y dinámicas responsables del efecto terapéutico.
FORMA: mejorará la conservación de la molécula.
EXCIPIENTE: sustancia inerte que permite dosificar con exactitud sin interferir con la liberación y disolución del fármaco.
INVIMA: instituto de vigilancia en Colombia con la función de vigilar las buenas prácticas de manufactura. Es conveniente conocer el certificado INVMA de los lotes de medicamentos. Es importante considerar que un fallo terapéutico se da generalmente por razones como interacciones, comorbilidades, polimorfismos, entre otros; sin embargo, cuando no se encuentra una razón para el fallo terapéutico se le adjudica EN ULTIMA INSTANCIA a los procesos de manufactura.
FARMACO: molécula con actividad terapéutica
MEDICAMENTO: formulación terminada, determinara la vía de administración y junto a la vía de administración determinaran la liberación del fármaco.
CINETICA CUANTITATIVA: estudia y cuantifica aquellas variables que gobiernan los procesos, así como los procesos que favorecen ADME. También favorece el adecuado uso de medicamentos.
Modelos compartimentales: un COMPARTIMENTO es aquel lugar donde el medicamento va a llegar a distribuirse por sus características moleculares, entonces un compartimento del organismo seria una fracción de material biológico en el cual el fármaco va a aquedar uniformemente distribuido con propiedades cinéticas ESPECIFICAS. Los compartimentos NO ESTAN DETERMINADAS ANATOMICA O FISIOLOGICAMENTE sino por sus características respecto a la cinética del fármaco en el medio: por ejemplo, si teóricamente en la barrera hematoencefálica (BHE) se permite el paso del 1% de un medicamento cualquiera y el hueso permite también el mismo porcentaje de entrada del mismo medicamento, ambos se comportarían como un mismo compartimento para el medicamento del cual estamos hablando. Pueden existir dos modelos matemáticos basados en compartimentos:
- MONO COMPARTIMENTAL O CLASICO: mostrara una curva de absorción y una de eliminación. En este modelo usualmente se excluyen los tejidos de baja perfusión y se consideran los tejidos y fluidos como un solo compartimento.
- BICOMPARTIMENTAL: mostrara dos procesos de eliminación, con un compartimento inicial y un compartimento final. Dependerá de la constante de absorción hacia plasma y la constante del paso del medicamento de plasma a otro compartimento, la constante de eliminación del compartimento y la constante de eliminación de la sangre al medio externo. Este sirve para el estudio de los anestésicos generales inhalatorios y tiene en cuenta los compartimentos centrales y periféricos.
CURVA DE DISTRIBUCION NORMAL DE RESPUESTA A LOS FÁRMACOS
Se comporta como una tabla de distribución normal de todo o nada, la dosis del medicamento se determina con el promedio de dosis al cual el 95% de la población responde al medicamento. El otro 5% representara a fenotipos particulares (polimorfismos enzimáticos), biotransformación diferente (aquellos que hacen hiporrespuesta o hiperrespuesta) entre otros.
Esta curva de distribución normal se haya gracias a los ensayos clínicos controlados, en los cuales distintos factores están en control del estudio y se administra el fármaco, evitando interacciones farmacológicas y comorbilidades. En este tipo de estudio se puede determinar la EFICACIA del fármaco.
NOTA: Después de que el fármaco prueba ser eficaz, será administrado en la población normal, fuera de las condiciones ideales. Esto será después de que el fármaco salga al mercado (estudios posmercadeo) y durante este proceso se conseguirá evaluar la EFECTIVIDAD del fármaco.
Cuando se habla de EFICIENCIA se analiza la relación del costo del medicamento en comparación a los beneficios obtenidos por el uso de este.
En un estudio de cinética se obtienen curvas en las cuales se reconocen:
1. Un momento en el cual aumenta la concentración del fármaco desde el sitio de administración
2. un momento en el cual el fármaco inicia a surtir su efecto farmacológico, entrando entonces en su ventana terapéutica
3. un momento en el cual un aumento de la concentración plasmática puede generar un efecto adverso
4. Un momento en el cual disminuye la concentración por excreción del fármaco
FARMACOCINETICA: se estudia la velocidad con que llega el fármaco a una concentración máxima, la cantidad de fármaco administrado y la cantidad que llega de este a concentración plasmática en un momento dado, el tiempo requerido para lograr sus efectos o lograr la excreción, para tener así una base terapéutica adecuada a la hora de usar un fármaco. La cinética también apoya el desarrollo de nuevas formulaciones para hacerlas mas adecuadas y seguras para los usuarios. Se establece así una relación DOSIS-CONCENTRACION
Un fármaco va a moverse dentro del cuerpo según sus características moleculares y su vía de administración, distribución y los mecanismos por los cuales la entrega del fármaco dentro del organismo sea modulada. En el estudio de la farmacocinética se usa principalmente el modelo ADME para la expresión de los niveles de fármaco en el organismo a partir de funciones matemáticas; aquí entonces es importante reconocer las siglas ADME o también LADME. También se tendrá una clasificación de la cinética para cada fármaco que entonces podrá ser procesos de cinética de PRIMER ORDEN ó procesos de cinética de ORDEN CERO.
- DE ORDEN 1: La gran mayoría de los medicamentos siguen esta cinética. Seguirá la ley de acción de masas que indica que la velocidad de una reacción química es proporcional a las masas activas de las sustancias reactantes; por lo cual si hay una mayor concentración en un lugar de un fármaco, la probabilidad de interacción es mayor. Su cinética es mas simple de predecir, por ende son más fáciles de modular sus regímenes posológicos. Si aumenta la dosis, se aumenta la concentración del fármaco y se aumenta la absorción.
- DE ORDEN 0: procesos cinéticos susceptibles a la SATURACION. Por ejemplo, cuando la absorción depende de sistemas de transportadores o cuando en su eliminación usan procesos enzimáticos limitados. Son de difícil predicción por ende es más difícil modularlos. No es proporcional la dosis con la concentración plasmática, o la concentración plasmática con la eliminación. Tendera a generar toxicidad. Tienen una tasa de velocidad limitada, ligada en su mayoría a transportadores.
* sin embargo se debe tener en cuenta que un fármaco que muestra cinética de PRIMER ORDEN con dosis normales puede cambiar su cinética al aumentar la dosis copando transportadores. Por ejemplo, si la cinética cambia en el proceso de absorción a ORDEN CERO no habrá modificación de la concentración plasmática a pesar de modificarse la dosis y si la cinética cambia a ORDEN CERO en su eliminación puede entonces acumularse en el plasma. Por ejemplo el ETANOL tiene cinetica de primer orden hasta los 10mg/dl en plasma, mayor a esta concentración la enzima alcohol deshidrogenasa se satura y comienza a comportarse con cinetica de orden cero, acumulándose y generando efectos depresores sobre el sistema nervioso central; curiosamente esta enzima por componentes genéticos presenta perfiles de metabolizadores lentos y metabolizadores rápidos lo que determinara la velocidad de saturación; así mismo el alcohol genera una inducción enzimática, lo que genera que a un consumo regular y elevado de esta sustancia, sea posible hacer una resistencia.
A: ABSORCION: depende de las características físicas y químicas de la molécula. Puede generarse por difusión pasiva siguiendo el principio de la ley de acción de masas.
*DISOLUCION DEL FÁRMACO: la disolución es importante puesto que permite el tránsito de un fármaco en la sangre y depende de la superficie con la cual vaya a entrar en contacto para su absorción. De aquí el concepto de que, si se cambia el tamaño de un cristal de la molécula, se alterará la absorción. Las características entonces que le van a conferir disolución a un fármaco serán:
1. Granulación
2. Grado de compresión
3. tipo de capsula
Cualquier cambio en estas características modificara la disolución del fármaco y por ende su ABSORCION. Por ello en estudios comparativos se usan distintas formulaciones de una misma molécula para observar el aprovechamiento, eficacia y mantenimiento del rango terapéutico. La FORMULACION determina entonces la efectividad y el comportamiento de un fármaco. Un EQUIVALENTE FARMACEUTICO presentara la misma cantidad de un fármaco en la misma presentación, igual potencia e igual vía de administración; dos medicamentos que sean equivalentes farmacéuticos serán BIOEQUIVALENTES solo si son comparativamente similares en velocidad y capacidad de biodisponibilidad en condiciones experimentales adecuadas. No todo equivalente farmaceutico sera bioequivalente, pero para que sea reemplazable se debe buscar que cumpla ambas condiciones.
Factores que influyen en el paso a través de las membranas: en la difusión pasiva (no aplica para iones) los factores determinantes son el peso molecular, el área de absorción, la liposolubilidad y la ionización.
Ionización: se conocerá cuantitativamente gracias a la ecuación de Henderson-Hasselbach y utiliza el concepto de pH Y pK, así como el de ‘atrapamiento iónico’ (fármaco que este ionizado queda atrapado entre las membranas). Entonces el pH del medio y el pK de un medicamento influirá en la absorción de este, puesto que al ionizarse el medicamento perdería su actividad. Para efectos prácticos se dice que los medicamentos ácidos débiles predominan en su forma NO ionizados en un medio ácido y los medicamentos bases débiles predominan en su forma NO ionizada en un medio básico. Por ejemplo, la aspirina, un ácido débil, se absorbe en la mucosa gástrica donde se encuentra en medio acido. Sin embargo, la superficie de absorción juega un papel importante dado que el intestino tiene una superficie de absorción mucho más grande que la del estómago y la aspirina también tendrá buena absorción aquí, pero por efectos de la superficie mas no por el pH.
*se debe recordar que esto no aplica para los intravenosos, este concepto es importante también al medicar a una gestante puesto que el pH de la sangre de la madre es distinto del pH de la sangre del feto.
Cuando es el caso de un fármaco que se absorbe por medio de:
- transportadores : pueden hacerlo a través de difusión facilitada a favor de un gradiente. El proceso termina cuando las concentraciones se igualen a ambos lados.
-transporte activo: usará energía y estarán limitados por los transportadores proteicos como el PEP1, el transportador de ácidos mono carboxílicos o el transportador neutro de aminoácidos.
*ABSORCION DE FARMACOS EN EL TGI: los factores de absorción son todos los mencionados anteriormente y adicionalmente se debe tener en cuenta: a)la presencia de comidas junto al fármaco, para algunos medicamentos en especial los alimentos grasos pueden favorecer su absorción por ejemplo la Griseofulvina, y el Saquinavir. Otros fármacos no se absorben al haber comida presente y deben administrarse en ayunar. En general los alimentos retrasan la velocidad de absorción, sin embargo no afectan la cantidad de fármaco que se absorbe. B) motilidad GI, esto puede disminuir el tiempo de contacto entre la superficie de absorción y el medicamento por ello algunos medicamentos pueden tener falla terapéutica cuando hay un aumento del peristaltismo como es el caso de los anticonceptivos orales en episodios diarreicos, lo cual hace aconsejable usar métodos de planificación adicionales para estos episodios. C) el fenómeno de primer paso o metabolismo hepático, el cual en general inactiva las moléculas al metabolizarlas si estas son ‘altamente metabolizables’. Este efecto puede evitarse al usar otras vías de administración. D) Microbiota, puesto que los microorganismos a nivel intestinal son capaces de deshacer los enlaces glucuronidos en una molécula de fármaco que ha sido modificada para su excreción, de esta manera la molécula queda disponible de nuevo para reabsorberse y hacer circulación entero hepática. INDICACIONES de adminstracion oral: cuando el paciente está en estado consciente. Cuando No hay intolerancia o vómitos.
D: DISTRIBUCION: luego de la absorción o administración sistémica directa, el fármaco se va a distribuir a nivel intersticial (hidrofilico) o intracelular (lipofilico) según sus características fisicoquímicas. Las características más importantes en la distribución son Gasto Cardiaco, Flujo Sanguíneo tisular, y características del fármaco.
- GASTO CARDIACO: a partir del cual el organismo se puede dividir en dos compartimentos: CENTRAL que correspondería al 75% del gasto cardíaco y está conformado por corazón, pulmón, hígado, cerebro y riñón. Y PERIFERICO que tienen el otro 25% conformado por musculo, piel, grasa, huesos y otras vísceras.
VOLUMEN DE DISTRIBUCION: se encuentra en la literatura como Vd y es un parámetro farmacocinético que relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática resultante considerando al organismo como un UNICO COMPARTIMENTO homogéneo en el cual se distribuye el fármaco y en sentido estricto conforma un VOLUMEN APARENTE.
Ecuaciones para hallar Vd :
- Vd= dosis/concentración plasmática
- Vd = (Dosis * F )/ (ABC*Ke) donde F es fracción de biodisponibilidad ABC área bajo la curva y Ke constante de eliminación
-Vd= Ci/Ke donde Ci es la concentración inicial y Ke es la constante de eliminación
Un alto volumen de distribución nos hablaría de un fármaco que se distribuye ampliamente en el cuerpo y un bajo volumen de distribución nos hablaría de una limitada capacidad para llegar a compartimentos fuera del plasma. Usualmente aquellos con Vd grandes también tienen una mayor vida media debido a que en su amplia distribución llegan a tejidos de acumulación (como la grasa) y su eliminación disminuye.
TRANSPORTE: una molécula puede transportarse en plasma unido o no a una proteína. Es el caso de la Warfarina que circula a nivel plasmático 99% unido a proteína y el 1% restante es aquel que surte el efecto farmacológico.
UNION A PROTEINA: cada fármaco tiene una constante de disociación y de asociación a una proteína, lo cual nos hablara de la fuerza con la cual se une a esta para su transporte y con la cual se libera en los tejidos. las funciones de esta unión son:
1- protección contra degradación enzimática
2-liberacion regulada de un medicamento
3-control de ingreso a algunos compartimentos
4-competencia por lugares de unión entre sustratos
5-Afinidad con el sustrato. Se dice que es alta cuando tiene más de un 90% de afinidad
Esta unión a proteínas es reversible, cumple la ley de acción de masas, tiene una afinidad y una saturación determinadas. Implica que el fármaco que quede libre va a ser susceptible de interactuar con otras sustancias, nos hablara de la actividad farmacológica de la fracción libre y de la saturación de estos mecanismos en estados patológicos como en la hipoproteinemia. El principal transportador es la proteína ALBUMINA que tiene 79 ligandos farmacológicos conocidos, posee 6 sitios de unión específicos para transportar sustratos. Otra proteína es la GLICOPROTEINA ACIDA la cual se encarga de transporte de sustancias de pH básico.
La distribución tiene consideraciones especiales para las barreras hematoencefalicas y placentarias donde las uniones intercelulares son diferentes, una inflamación de las barreras como la MENINGITIS aumenta el espacio intercelular lo que generaría un aumento de l paso del medicamento desde la vasculatura hacia el interior del LCR.
M: METABOLISMO: este es el proceso de conversión química o transformación de un fármaco o una sustancia endógena, en compuestos de más fácil eliminación. Puede producir metabolitos activos, inactivos, o con distinta actividad farmacológica de la molécula inicial. Un pro- fármaco requiere del metabolismo para volverse un compuesto activo, pero en general los fármacos se inactivan con los procesos metabólicos o generan metabolitos tóxicos.
- REACCIONES DE FASE 1: incluye oxidación, hidrolisis, reducción que lo hacen más hidrosoluble para excreción. Las más frecuentes son reacciones de oxidación. Se catalizan gracias a enzimas del grupo del sistema desoxigenasa mixta del cual destacamos Al citocromo P450 que integra un grupo conformado por 100 isoenzimas inespecíficas para reacciones de oxidación.
- La superfamilia CYP o citocromo P450 metaboliza aproximadamente 80-90% de los fármacos; tiene 13 familias y 22 subfamilias de las cuales se destacan las isoformas CYP3A4, CYP2E1, CYP2A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Estas isoenzimas son polimórficas generando así normometabolizadores, metabolizadores ultrarrápidos y metabolizadores lentos. La codeína es un ejemplo de fármaco metabolizado por CYP, generando así sus dos mecanismos de acción: una directa por la molécula no modificada y una indirecta por la fracción de molécula metabolizada que se convierte en morfina, esto es importante en aquellas personas con deficiencia de CYP2D6 los cuales no hacen esta conversión y tendrán un efecto mucho menor de analgesia con este fármaco debido a que no hacen conversión a morfina el cual es un potente opioide modulador del dolor.
-GLICOPROTEINA- P es un transportador inverso que se encuentra en la barrera hematoencefálica en los pies de los astrocitos y a nivel intestinal en la membrana apical del enterocito, células tubulares y hepatocitos con importante actividad metabólica. Genera la expulsión de xenobioticos de las células, e impide la acumulación de fármacos en SNC. Cobra relevancia al ser susceptible de inducción e inhibición enzimática, lo cual genera resistencia para el uso de ciertos medicamentos, por lo cual se le conoce como la proteína que confiere resistencia bacteriana a múltiples drogas(MDR-1).
La Pg-P Metaboliza fármacos entre los cuales están: ALDOSTERONA, CICLOSPORINA, ISOPROTERENOL, LIDOCAINA, MORFINA, NORTRIPTILINA, NITRATOS y PROPANOLOL.
Cuando se utilizan concomitantemente dos fármacos que comparten vía metabólica pueden aparecer interacciones puesto que los fármacos pueden competir para el mismo sustrato.
El jugo de POMELO INHIBE CYP3A4!
-REACCIONES DE FASE 2: incluyen reacciones de conjugación (Glucuronidación, sulfatación, acetilación) que por regla general inactivan al fármaco y los hidrosolublizan más para su excreción. Estas excluyen a los sistemas oxidativos p450 (también llamados CYP). Usualmente las reacciones de esta fase le siguen a las de fase 1, con tal de paso a paso volver a una molécula de mayor facilidad para excretarla. Hay medicamentos que curiosamente primero hacen metabolismos de fase 2, seguido por el de fase 1 como la RIFAMPICINA.
E: EXCRECION o eliminación: en una gráfica cinética experimental en la cual se muestran graficas del comportamiento de un fármaco en el organismo, la ELIMINACION tiene dos componentes: Un periodo de eliminación cuando aún el fármaco está siendo absorbido determinando así la constante de eliminación ALFA y otra en la que predomina la eliminación del fármaco que presenta una pendiente que determinara la constante de eliminación BETA. Las vías de eliminación pueden ser: Renal, Biliar por la glucuronidación que lleva a eliminación en heces, Pulmonar, Sudoración, Piel, Saliva y Leche materna. La mayoría. La mayoría de los fármacos se eliminan vía RENAL.
-ELIMINACION RENAL: dependerá de los factores determinantes de la filtración glomerular como la presión hidrostática, el flujo renal, el tamaño del poro, unión a proteínas renales etc. Dependerá también de la secreción tubular que usa transportadores de aminoácidos o sustancias específicas y también de la reabsorción tubular. En una enfermedad renal, el número de glomérulos lesionados comprometerá el sistema de secreción, asi que ante una insuficiencia renal debe hacerse un AJUSTE DE DOSIS aumentado intervalos de dosificación o cantidades de fármaco en cada intervalo, o ambas.
Un ejemplo del compromiso de la secreción tubular es el uso concomitante de la Penicilna junto con Probenecid.
-ELIMINACION EN BILIS: debido a la circulación entero hepática, un fármaco que fue conjugada para su excreción en bilis puede ser metabolizada de nuevo por las bacterias de la microbiota intestinal, revirtiendo la glucuronidación de la molécula y permitiendo su reabsorción hacia circulación, es lo que sucede con algunos anticonceptivos.
La acidificación de la orina me genera un aumento en la eliminación de los fármacos básicos, por lo cual es útil para desintoxicaciones en pacientes con sobredosis de cocaína o metanfetaminas.
Alcalinizar la orina me generara un aumento en la eliminación de los fármacos ácidos, por lo cual es útil para inducir la eliminación de fenobarbital en casos de sobredosificación.
L: LIBERACION se refiere especialmente a aquellos fármacos en los cuales la formulación está diseñada para cambiar las características de liberación y eliminación de la molécula, con tal de mantener una liberación programada que en general busca una mejor terapéutica y una mayor adherencia por parte de los usuarios de los medicamentos, dado que se modula la liberación se modifica la pendiente de absorción. Esto se ha logrado gracias a la farmacoCINETICA APLICADA también conocida como farmacocinética clínica.
Un medicamento con LIBERACION PROGRAMADA tendrá alterada su liberación y absorción pero esto NO MODIFICARA SU VIDA MEDIA.
Si la vida media (t1/2) de un fármaco es alta entonces se podrá inferir que el medicamento se acumula en el cuerpo y que probablemente su volumen de distribución es mayor, entonces la liberación no entrara a tomar importancia aquí debido a que los procesos de eliminación y absorción son separados.
CONCENTRACION MINIMA EFECTIVA: en una gráfica de concentración plasmática de un fármaco en función del tiempo, se tiene un momento en el cual un fármaco inicia a tener un efecto farmacológico deseado.
CONCENTRACION MINIMA TOXICA: es aquella concentración plasmática en la cual el fármaco actúa mostrando sus efectos adversos.
VENTANA TERAPEUTICA: es aquel rango comprendido entre la concentración mínima efectiva y la mínima toxica. Nos muestra entonces el rango en el cual el medicamento puede usarse con efectos terapéuticos y si la concentración del fármaco cae por debajo de esta lo más probable es no observar el efecto de la molécula; por el contrario, si resulta una concentración mayor a ésta es más probable observar en el paciente un efecto adverso. Lo ideal entonces es mantener la concentración de un fármaco dentro de esa ventana, y más aún, va a dar la pauta de vigilancia que se deben tener sobre ciertos fármacos con una ventana terapéutica muy estrecha, en la que el paciente puede salirse de la ventana terapéutica fácilmente, esto es de vital importancia puesto que lo usual es que se requiera de múltiples dosis, entonces pasara por los procesos ADME varias veces y se busca alcanzar un ESTADO ESTACIONARIO (o equilibrio) es decir que la absorción sea igual a la eliminación (es aproximadamente 4 a 5 vidas medias del medicamento por lo que se debe recordar que la vida media indica el tiempo en el cual el medicamento se encuentra a mitad de su concentración máxima).
En la imagen: F biodisponibilidad y Cl clearance o depuracion renal de un farmaco.
Es importante reconocer entonces las VIAS DE ADMINISTRACION de un fármaco puesto que cada una de ellas presenta una cinética particular, asi que las vías de administración preferidas para ciertos casos dependen de la indicación y la necesidad de lograrlo en un momento dado:
TOPICA: posee una acción local y puede derivarse en algunos casos en una acción sistémica.
VIA ENTERAL: hace referencia a toda vía que involuce el tracto digestivo para su administración:
- ORAL: el fármaco deberá atravesar el epitelio gástrico o intestinal para llegar a fluido intersticial, y de allí pasar a torrente sanguíneo inicialmente llegando a sistema porta, luego por circulación hepática, siguiendo hasta el corazón. De allí pasa al pulmón y de regreso hacia el corazón izquierdo desde el cual es distribuido a los sistemas donde el fármaco realizará su efecto. Puede acumularse en tejidos o pasar directo al metabolismo hepático y/o renal para posteriormente ser excretados.
-SUBLINGUAL: de acción rápida. La superficie de absorción es pequeña y es susceptible de ulcerarse si el uso de fármaco es crónico. Hace distribución rápida directa a la vena Cava superior y evita el metabolismo de primer paso. En urgencias es muy usada para antihipertensivos IECA cuando no se puede tener acceso rápido al órgano diana.
-RECTAL: para uso especialmente pediátrico en presencia de vomito o intolerancia oral. En estados de inconsciencia. Recordar la posibilidad de circular por tres plexos : superior, medio e inferior que generaran que la absorción sea irregular. Debe administrarse cuidadosamente porque el fármaco puede generar irritación local. Es limitado para una respuesta sistémica pero efectivo para respuesta local.
PARENTERAL: donde el fármaco se administra por medio de un dispositivo que atraviese el tegumento, todas deben la característica de poseer un pH neutro o en el caso de algunos fármacos que no poseen esta característica, se deben diluir en 100ml para su administración lenta; deben ser todos isosmolares respecto al plasma para no lesionar eritrocitos; deben ser ESTERILES y LIBRES DE PIOGENOS:
-SUBCUTANEA: el medicamento es administrado directo al fluido intersticial, de aquí solo debe pasar al plasma, puede tener una liberación rápida como la insulina o una liberación retardada con efecto de larga duración como en el caso del anticonceptivo que brinda protección hasta 5 años. El volumen es limitado de 1 a 2ml máximo.
- INTRADERMICA: el medicamento es administrado directo al fluido intersticial, de aquí solo debe pasar al plasma. Un ejemplo de intradérmica es la vacuna de la BCG. Tiene pocas indicaciones y la aguja debe quedar exactamente entre la dermis y la epidermis. Se usa también para pruebas de alérgenos o prueba de tuberculina.
-INTRA VENOSA: no requiere proceso de absorción puesto que se administra directamente a la sangre. Se debe usar cuando los volúmenes del fármaco son grandes y se requiere una acción rápida.
-INTRAMUSCULAR: el medicamento es administrado directo al fluido intersticial y de aquí solo debe pasar al plasma. Puede liberarse rápidamente o tener una liberación retardada. Esta vía de administración tolera mejor algunos cambios de pH cuando la sustancia no es neutra. El volumen para esta administración es de máximo 7ml en el glúteo o el deltoides con un máximo de volumen de 2ml, se aplica cuidando de no lesionar las estructuras venosas, arteriales o nerviosas cercanas. El fármaco queda albergado entre las fibras lo que causa un desgarro y por lo cual esta administración suele ser bastante dolorosa.
-INTRAARTERIAL: reservado para procesos específicos como la fibrinólisis de coágulos por cateterismo
-INTRATECAL: el fármaco administrado por esta vía ingresa directo a sistema nervioso central, un ejemplo de ello es la anestesia raquídea, o la anestesia de raíces nerviosas, es para casos muy específicos.
- INTRAOSEA: para casos extremos de deshidratación en neonatos o en emergencias en zonas de conflicto. Se suele colocar a nivel de la tibia distal en los anillos de crecimiento o en el fémur distal, para adultos ser usa la tibia proximal.
POR INHALACION: como el caso de los anestésicos generales, el medicamento ingresa en seguida al pulmón.
CINETICA EN GRAFICA DE CADA VIA DE ADMINISTRACION :
FARMACOCINETICA CLINICA
CINETICA EXPERIMENTAL: realiza graficas con el comportamiento del fármaco dentro del organismo. En estas se pueden determinar la constante de absorción, la Concentración máxima o Cmax, el tiempo en que se alcanza la máxima concentración o Tmax, y la constante de eliminación o Ke ALFA y BETA, área bajo la cura o ABC (en algunos textos a esto se le llama AUC)
CINETICA CLINICA: estudiará el efecto farmacológico comparada con la concentración del fármaco. Dependerá de la 1. BIODISPONIBLIDAD: fracción del fármaco administrado que llega a circulación sistémica sin ser modificado y que por ende está disponible para ejercer su efecto y el tiempo que demora en llegar a circulacion 2. VOLUMEN DE DISTRIBUCION que es el volumen aparente del compartimento en el cual estará contenido el medicamento, basada en la dosis administrada en comparación al fármaco en circulación sistémica. 3. DEPURACION capacidad y eficacia del organismo de eliminar de la circulación sistémica el fármaco 4. TIEMPO MEDIO DE ELIMINACION velocidad en la cual el fármaco es removido de la circulación sistémica.
La BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA se hace comparando dos formas de administración y se define como la Comparación entre la ABC de la forma extravascular de un fármaco y la ABC de la forma intravascular expresada en porcentaje.
ABC Vía oral/ ABC vía Intravenosa= Biodisponibilidad absoluta
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA: comparación entre dos fármacos con vía de administración extravascular:
ABC prueba/ ABC referencia= Biodisponibilidad relativa
Según su biodisponibilidad ABSOLUTA, los fármacos pueden clasificarse como:
1. Alta biodisponibilidad que se absorben muy rápido (0.8- 1)
2. De biodisponibilidad moderada (0.4-0.8)
3. De baja biodisponibilidad (0- 0.4)
Pruebas biodisponibilidad: solubilidad del fármaco, velocidad de disolución, permeabilidad en el intestino. A partir de ellas se obtiene CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA:
DOSIS DE MANTENIMIENTO: Se calcula para mantener una concentración deseada en un paciente al cual se le está administrando un medicamento constantemente, y que su eliminación así como su absorción se encuentren a niveles equilibrados, es decir se calcula para dirigir el intervalo de la dosificación y la concentración de un medicamento hacia un estado estacionario.
Frecuencia de dosificación = CP blanco · CL / F
Donde CP es concentración plasmática deseada; CL es clearance (tasa de depuración o aclaramiento) y F es la biodisponibilidad.
INTERVALO PARA ADMINISTRAR DOSIS INTERMITENTES: asumiendo que la absorción y distribución de un medicamento fuesen instantáneas, las concentraciones de un fármaco dependerían de su vida media (t1/2), en este caso sería posible administrar un fármaco a intervalos de su vida media para evitar que la fluctuación de las concentraciones del medicamento no sean tan marcadas.
Sin embargo, tomando en cuenta las variables de la farmacodinamia de los medicamentos, no bastaría con suponer el intervalo de administración de una manera tan simple, por lo cual se implementa la siguiente ecuación:
K =0,693/(t1/2)T= intervalo entre dosis Exp(-Kt) es la fraccion de la ultima dosis que permanece en el organismo al final del intervalo de esa administración.
DOSIS DE CARGA: una dosis de saturación o dosis de carga, es la dosis o las dosis administradas al inicio del tratamiento para tener una concentración y rapidez deseada. Dosis de carga= Cp*Vss/F donde Cp es la concentración plasmática deseada en el sitio blanco Vss es el estado estacionario y F la biodisponibilidad. Esta ecuación es útil para alcanzar equilibrio de administración en un fármaco antes de lo usual, es decir cuando la enfermedad del paciente NECESITA alcanzar el equilibrio en un tiempo menor del que el medicamento lograría su estado estacionario en dosis normales. Tiene desventajas debido a que su uso expone a toxicidad al paciente si este es muy sensible, por lo cual es recomendable dividir esta dosis de saturación en DOSIS FRACCONALES menores ó en infusión intravenosa continua con bomba de infusión computarizada.
MONITOREO TERAPEUTICO: se usa para ajustar la dosis de mantenimiento para lograr concentraciones deseadas en el órgano blanco de un paciente determinado
CL/F(paciente)=Dosificacion/Css(medida)
Donde Css medida es la concentración medida en Estado estacionario
INTERACCIONES FARMACOCINETICAS
INTERACCIONES POR ABSORCION: el farmaco disminuye la biodisponibilidad de otro farmaco por interferir en su solubilidad en la luz GI y por ende en su absorción. La mas frecuente es debido a cambios de pH
Las interacciones por cambios en el pH: principalmente son entre ANTIACIDOS y farmacos solubles en medio acido: sales de hierro, ranitidina, Diazepam, AINES, sulfas, bisacodilo, antibióticos como norfloxacina y nitrofurantoína, ketoconazol, itroconazol, espirinolactona y atazanavir. El cambio del antiácido al medio , genera que un farmaco cambie de su forma no ionizada a su forma ionizada generando condiciones de absorción desfavorables.
EL EJEMPLO MAS COMUN: mujeres que en estado de embarazo se les prescribe uso de suplementos de hierro pero como desarrollan pirosis por reflujo, requerirán de uso de antiacidos, los antiacidos disminuyen la absorcion de las sales de hierro así que para solucionar esto, el suplemento se asocia a vitamina C * para mejorar la solubilizacion y absorcion del hierro.
*Las dosis muy altas de vitamina C podrían tambien causar molestas en el TGI pero esto se soluciona disminuyendo la dosis.
INTERACCIONES POR FORMACION DE COMPLEJOS: los antiácidos ( sales de Magnesio y Aluminio) o las sales de Hierro interfieren con los antibióticos azitromicina, eritromicina, isoniazida, norfloxacina y ciprofloxacina, con T4, propanolol, corticoides y aledronato.
Por otra parte la COLESTIRAMINA que es una resina sintetica usada para disminuir la grasa corporal por su acción de fibra no digerible, es capaz de adsorber digoxina, warfarina, fenitoina, estatinas, tiazidas, cortcoides y estrógenos.
INTERACCIONES POR CAMBIO DE VELOCIDAD EN VACIAMIENTO GASTROINTESTINAL: los proquinéticos intervienen con los digitalicos y las benzodiacepinas.
Los anticolinérgicos aumentan el tiempo de absorción del Levadopa
Los laxantes son capaces de reducir la absorción de farmacos en general que se absorben en el intestino.
EFECTOS DE LA COMIDA Y EL AYUNO: un ejemplo muy importante es el antiretroviral Fortovase para el manejo del SIDA, puesto que su administración con comida mejora su absorción sin embargo al haber ingestión de alto contenido de grasa, su absorción aumenta tanto que hace picos de concentración que aumentan la probabiliad de efectos adversos en el paciente. Por el contrario la GRISEOFULVINA, un antimicótico, es conveniente administrarlo junto con comidas ricas en grasa ya que el efecto deseable se alcanza con una mejor absorción.
INTERACCIONES POR DESPLAZAMIENTO DE UNION A PROTEINAS: cuando hay una competencia entre los farmacos por los sitios de unión a proteínas o a tejidos el incremento de la fracción libre puede conllevar a un aumento del efecto farmacológico, es lo que sucede con la Warfarina y el sulfametoxazol (tripetropin sufa) puesto que como ya se habia mencionado la warfarina tiene unión en un 99% a proteínas plasmáticas, al ser desplazado, la fracción libre aumenta y con ello aumenta el riesgo de hemorragias a corto plazo, y a largo plazo aumenta la posibilidad de metabolismo disminuyendo su concentración plasmática teniendo riesgos de falla terapeutica. Lo mismo sucede con la Digoxina y la quinidina, realizan una interaccion de este tipo.
INTERACCIONES POR DISTRIBUCION: puede darse en 3 escenarios:
1. POR COMPETENCIA CON UNION A ALBUMINA PLASMATICA: los salicilatos, AINES, sulfas y benzodiacepinas potencian los efectos de sulfonilureas, fibratos, metotrecato, acenucumarol, warfarina, clopidrogel, cilostazol, acido valproico, fenitoina, barbitúricos y ciclosporinas. Puesto que los AINE y los SALICILATOS tienen alta unión a proteínas.
2. POR COMPETENCIA CON UNION A GLICOPROTEINA: es el caso de la carbamacepina y el propanolol puesto que se potencian entre si cuando se adminsitran concomitantemente.
3. POR COMPETENCIA EN UNION A TEJIDOS: la quinidina o el diltiazem potencian el efecto de los digitálicos.
JUGO DE POMELO: aumentara la biodisponibilidad de FELODIPINA, CISAPRIDA, CICLSPORINAS, SAQUINAVIRM BUSPIRONA, LOVASTATINA Y SINVASTATINA.
INTERACCIONES POR COMPETICION DE SUSTRATO: esto sucede con los mecanismos de eliminación por citocromo P450 y las consecuencias pueden ser:
Si hay dos fármacos con igual afinidad, pero sin saturación, ambos se metabolizaran sin interferencia
Si hay dos fármacos, pero uno de ellos tiene mayor afinidad, pero no satura el sistema ambos se metabolizarán sin interferencia
Si hay dos fármacos con igual afinidad, pero se satura el sistema ambos se acumularán generando interacción y posible efecto clínico
Si hay dos fármacos y uno de ellos tiene mayor afinidad y el sistema se satura, se acumulará el fármaco con menor afinidad y tendrá posibilidad de efecto clínico.
Es importante en el caso de las ESTATINAS puesto que, si el sistema se satura, puede conducir a la elevación de las concentraciones plasmáticas de estas generando mialgias, miositis, miopatías y en muchos casos RABDOMIOLISIS con posterior acumulación en riñón y daño renal. Es importante entonces tener en cuenta la estrechez de la ventana terapéutica debido a que una pequeña interferencia podría tener efectos catastróficos en el paciente.
¿CUANDO SOSPECHAR DE INTERACCION?
En pacientes con toxicidad exagerada, pacientes con fracaso terapéutico inexplicable, perdida de actividad del fármaco.
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