NEOPLASIAS MIELOIDES Y MIELOPROLIFERATIVAS
- D. M. Perez / L. Mejia
- 19 nov 2016
- 9 Min. de lectura
Definiciones previas:
Leucemias agudas: es un proceso neoplásico de la médula ósea en el cual se acumulan células inmaduras. Acumulación de blastos.
Neoplasia crónica: proceso en el cual las células proliferativas pueden madurar.
NEOPLASIAS MIELOIDES
Se dividen en 3 grandes grupos:
Leucemias mieloides agudas: no tiene posibilidad de que las células inmaduras se diferencien.
Neoplasias mieloproliferativas crónicas: aquellas en las cuales el proceso neoplásico lleva a que los elementos celulares maduren hasta las fases terminales, así la causa del proceso sea la célula inmadura.
Síndromes mielodisplásicos: dónde las células tienen la posibilidad de replicarse en la médula ósea, pero mueren en el mismo sitio. Hematopoyesis ineficiente.
Las células proliferan pero lo hacen de una forma aberrante, por lo que mueren antes de morir antes de salir a la sangre periférica.
Las manifestaciones dependen de dos factores
La posición de la célula transformada en la jerarquía de los progenitores
El efecto de los episodios transformadores en la diferenciación, que pueden inhibirse, desviarse o alterarse como consecuencia de mutaciones oncógenas particulares.
Leucemias mieloides agudas y neoplasias relacionadas
Las células de origen son las precursoras, incluyendo las pluripotenciales.
Pueden ocurrir en cualquier grupo etario, pero predominantemente se da en adultos (80%), en comparación a las leucemias linfoides agudas que se presentan más en niños.
El curso de la enfermedad es muy agresivo. Sin tratamiento la muerte puede suceder en días o semanas.
Puede ser el evento final de la LeucemiaMieloideCronica.
Las células inmaduras proliferantes de la médula ósea llegan a reemplazar los elementos celulares normales (infiltración a la médula ósea) de esta para posteriormente infiltrar otros órganos hematolinfoides (como el hígado y el bazo), y cualquier órgano en general.
Se pueden presentar como masa tumoral en el sarcoma mieloide.
Es importante una adecuada clasificación de la enfermedad mediante las diferentes herramientas diagnósticas.
Se ha dividido en diferentes categorías muy importantes:
LMAs con anomalías genéticas recurrentes. Mejor pronostico y mayor posibilidad de deteccion.
LMA con mielodisplasia: es una LMA progresiva con otras células hematopoyéticas anormales.
LMA asociada a tratamiento: principalmente a quimioterapia oncológica. no tiene buen pronostico.
Pregunta de examen: en la historia clínica de un paciente con LMA es relevante el antecedente de tratamiento con quimioterapia.
LMA NOS (Not Otherwise Specified/categorized): cuando la neoplasia no cumple con ninguno de los 3 criterios (categorías) anteriores.
Sarcoma mieloide: es la proliferación celular mieloide en forma de masa tumoral.
Tiene el mismo comportamiento agresivo de las LMAs.
SEGUN LA OMS

Tomado de Robbins y Cotran. Patologia estructural y funcional 9a edicion.
Factores predisponentes
Radiación ionizante y nuclear.
Tabaquismo.
Exposición a tóxicos.
Quimioterapia.
Benceno.
Manifestaciones
Inicio abrupto ó puede ser insidioso.
Cuadro hemático: anemia, leucopenia, trombocitopenia PANCITOPENIA
Síntomas generales asociados al reemplazo de las células hematopoyéticas: fiebre, fatiga, malestar, debilidad.
Hemorragias. (epistaxis, petequias, hematomas)
Infecciones
Palidez.
Asociadas a infiltración de las células tumorales.
Hepatoesplenomegalia.
Linfadenopatías.
Infiltración de las mucosas (hiperplasia gingival).
Diagnóstico
Cuadro hemático.
Frotis de sangre periférica.
Estudios de médula ósea (aspirado y biopsia).
Estudios citoquímicos
Citometría de flujo para identificación de linaje (inmunofenotipo). MANDATORIO Y EN COLOMBIA SE HA INCLUIDO EN EL PLAN OBLIGATORIO DE SALUD.
IHQ es otra forma aparte de la citometría de flujo para inmunofenotipificación.
Estudios moleculares: PCR o FISH principalmente.
Citogenetica: Estudios genéticos como cariotipo.
En algunos pacientes estudios de coagulación, radiograficos y bacteriológicos.
Parámetros hematológicos
Aunque hay ciertos grados de tolerancia, si hay más de 20% de blastos en médula ósea hay LMA.
Se identifican por morfología, citoquímica y es indispensable hacer inmunofenotipificación por citometría o IHQ.
Hipercelularidad en médula ósea.
Pancitopenia.
Displasia de 1 o varios linajes en medula osea y/o sangre.
Leucocitosis variable.
Parametros morfologicos:
BLASTOS
en estudios citogeneticos hay anomalias clonales en aproximadamente 80%
pueden ser por translocaciones (25-30%)
pueden ser eventos multiples sucedivos relacionados a SMD hay anomalias numericas hasta en 40%.
LMAs con anomalías genéticas recurrentes
Se identifican mediante FISH o PCR.
Suelen tener un factor pronóstico favorable
Hay 4 de importancia sin embargo hay mas anomalias relacionadas
LMA con translocación 8:21 / t(8:21).
Es poco frecuente.
Las células tienen algo de maduración.
LMA con inversión del cromosoma 16 / inv(16).
LMA con translocación 15:17 / t(15:17) / PML-RARA.
Es una translocación entre el gen PML (gen Leucemia ProMielocítica) y el gen RARA (del receptor de ácido retinoico alfa)
La curación puede ser del 90-95% con tratamiento con ácido retinoico (originado en la medicina alternativa) + quimioterapia menos intensa.
El ácido transretinoico suple la función del gen RARA y de esta forma induce la maduración celular.
LMA con translocación 9:11 / t(9:11)
Está involucrado el gen MLLT3 (Leucemia de Linaje Mieloide).
LMA con cambios asociados a mielodisplasia
Pueden ser pacientes que tienen mielodisplasia de base que en determinado momento tienen un aumento de los blastos hasta el umbral de 20%.
También puede suceder que haya un paciente con leucemia y que posteriormente presente una mielodisplasia.
Son de muy mal pronóstico.
LMA asociada a tratamiento
Usualmente se da por agentes alquilantes o inhibidores de la topoisomeraza II.
LMA NOS
La gran mayoría son LMAs sin maduración o con un poco de maduración.
La gran mayoría son de linaje monocítico o granulocítico.
No tienen anomalías citogenéticas.
Son usuales, 40-50% de las leucemias?.
Subgrupos biológicos de LMA
Son 2, permiten establecer un pronóstico para el paciente
LMA relacionados a mielodisplasia, son aquellos que tienen un muy mal pronóstico.
Los que han tenido quimioterapia y llegan a tener LMA, tienen un riesgo altísimo.
Debe plantearse un trasplante de médula ósea.
La posibilidad de curación es del 20% con tratamiento.
es de ancianos y adultos mayores
LMAs DE NOVO (con anomalías genéticas recurrentes, tienen buen pronóstico).
La posibilidad de curación es de cerca del 70% con un adecuado tratamiento.
Terapia estándar.
hay frecuentes translocaciones
es de todas las edades
OTROS EVENTOS DE INTERES : Mutaciones en el gen del receptor FLT3
Codifica un receptor de tirosina quinasa.
Está presente en diferentes tipos de LMA, en el 20-40% de estas.
Se asocia a menor sobrevida y recaídas, por lo que es un blanco terapéutico.
PRONOSTICOS GENERALES PARA LMA
Buen pronóstico: anomalías genéticas recurrentes, en especial las 4 mencionadas. sobrevida mas del 50%
Mal pronóstico: anomalías complejas, alteraciones del MLL (leucemia de linaje mixto), cambios mielodisplásicos que pueden darse en tratamiento de quimioterapia oncológica (inhibidores de topoisomeraza II y agentes alquilantes). sobrevida menor al 20%
Síndromes mielodisplásicos
Son enfermedades clonales de una célula primitiva que se caracterizan por tener una médula ósea normo o hipercelular, pero pancitopenia en sangre periférica acompañado de displasia celular
Relacionado a HEMATOPOYESIS INEFICIENTE: Son anemias megaloblásticas por diseritropoyesis, eritropoyesis ineficiente.
No son entidades frecuentes, se da mas en adultos y ancianos.
Son condiciones muy progresivas, donde los cuadros anémicos son intratables; Las transfusiones se hacen cada vez más frecuentes: síndromes larvados y crónicos.
Algunos de estos pacientes tienen una proliferación de blastos hasta que llegan a 20%: LMA, es decir, hay un incremento en el riesgo de padecer LMA junto con el síndrome mielodisplásico.
Esta es la causa de muerte en ellos por la dificultad del tratamiento.
Diagnóstico:
Debe haber EVIDENCIA INEQUIVOCA de displasia en al menos 10% de celulas
Displasia en la médula ósea: cuando más del 10% de la población es anormal y se han descartado otras causas.
Exclusión de causas secundarias como infección por VIH o deficiencias de ácido fólico, que son las causas secundarias.
Patología
Normoblasto: normalmente tienen un núcleo redondo, en la siguiente se observan núcleos lobulados y cariorrexis.
Sideroblastos: son los normoblastos que tienen acumulación de hierro en los organelos porque este no es incorporado a la Hb.
Médula ósea aumentada pero con maduración anormal.
Hay gran cantidad de anomalías citogenéticas, pero hay dos muy frecuentes.
Deleciones del 5q.
Deleciones del cromosoma 7.
Pueden observarse mediante citogenética.
En Resumen hay
Muerte celular dentro de la medula y Eritropoyesis ineficiente.
Neoplasias mieloproliferativas
(crónicas)
Las células pierden el control de la proliferación por independización de los factores de crecimiento específicos (TPO, EPO, GCSF) así que esta asociado a genes de actividad tirosina kinasa que inducen autonomia de activacion de la proliferacion celular. (Recordar que la regulacion entonces es de vital importancia para inducir proliferacion, cuando esos factores no estan entonces no se induciria la proliferacion en un estado normal).
las celulas en las enfermedades mieloproliferatias son funcionales, sin embargo algunos leucocitos no muestran igual respuesta quimiotactica.
Los factores de crecimiento se encuentran normales o disminuidos.
Tienen dos características comunes entre ellas
Todas se originan en células primitivas pero se diferencian. A diferencia de las LMA.
Están relacionados con la activación de genes que tienen actividad tirosina-quinasa, lo que se traduce en autonomía celular.
Las mutaciones más importantes son la BCR-ABL, JAK2 y de calreticulina.
otras anomalías genéticas secundarias Positivo Leucemia Mieloide Crónica
BCR-ABL mutados se traducen en CROMOSOMA FILADELFIA= LMC
JAK2 en POLICITEMIA VERA
JAK2+Calreticulina mutadas 50% en Trompocitopenia

Autor: Rafael E. Andrade, Departamento de patologia Universidad Nacional de Colombia
Leucemia mieloide crónica con translocación BCR-ABL1 (BCR-ABL +)
Es una t(9:22). Da origen al cromosoma filadelfia.
Se identifica mediante FISH y qPCR.
Cualquier neoplasia mieloproliferativa que tenga la t(9:22) se denomina leucemia mieloide BCR-ABL.
Es muy importante por el tratamiento.
Es tratado con un Imatinib.
Es letal sin tratamiento en el curso de 8-10 años.
La translocación genera una tirosina-quinasa intracelular que independiza a las células de los factores tróficos.
Hay un acúmulo de precursores y de leucocitos, plaquetas o glóbulos rojos.
Incialmente hay proliferacion cronica granulocitica. Luego hay proliferacion BLASTICA (en la fase acelerada) de uno o varios linajes hematopoyeticos.
La gran mayoría son de adultos, pero también se ve en los niños (norma general de las neoplasias mieloides).
Es la forma más frecuente de las neoplasias mieloproliferativas.
Tiene una forma cronica (sin blastos) y una forma acelerada (10% blastos).
Síntomas, asociados a la gran cantidad de células hematopoyéticas.
Cansancio
Esplenomegalia muy marcadas
Debilidad
Malestar
Palidez
Cuadro hipermetabólico.
Leucocitosis aumentada.
Médula ósea aumentada SIN BLASTOS.
Cuando aparecen, se denomina crisis blástica y se establece la forma Lecuemia Mieloide Cronica en Fase Acelerada
Hoy los pacientes se pueden tratar llegando a tener una vida normal (con sobrevida igual al resto de la población) aunque se encuentren clonas malignas.
El fármaco (Imatinib) bloquea el producto de la translocación; el fenómeno se regresa.
En la actualidad los pacientes que están declarados como 'curados' se les ha retirado el medicamento y hasta el momento no hay indicios de leucemias.
Fase acelerada/blástica (aceleramiento de la enfermedad)
Ya casi no se observa, por el tratamiento.
Era cuando el paciente empezaba a empeorar.
Había aumento de blastos por encima de 20% llegando a LMA
Sucedía después de 4 años de la enfermedad, a medio curso.
Era debida a más anomalías cromosomales adicionales y a mutaciones en p53.
Diagnóstico: FISH y qPCR al inicio de la enfermedad. La qPCR permite cuantificar el tratamiento mediante conteo celular.
Aumento en precursores eritroides / eritrocitosis, puede darse por dos procesos:
procesos reactivos como baja saturación de oxígeno, cardiopatías congénitas, neumopatías crónicas.
Procesos neoplásicos incluyen la policitemia vera o la producción ectópica de EPO.
Policitemia vera
Cuando ya se han descartado otras causas del aumento de glóbulos rojos, se debe pensar en esta neoplasia.
Se caracteriza por el aumento de precursores eritroides.
Sólo ocurre en los adultos. No se da en niños.
Pacientes asintomáticos o con trombosis e infartos:
ACV
Trombosis de miembros inferiores
Trombosis de la porta
Esplenomegalia
Etc.
La sobrevida puede ser casi igual a la de la población.
No hay desarrollo de crisis blástica. (en comparación a la BCR-ABL) por ende la POLICITEMIA VERA NO PODRIA DESENLAZAR EN LMA
Hay mielofibrosis por alteración del microambiente: producción de megacariocitos que inducen la producción de colágeno y de proliferación de fibroblastos.
Ocurren en el 10-20% de los casos.
Los pacientes pueden entrar en pancitopenia.
Diagnóstico
Presencia de mutaciones de activación en JAK2.
El gen está involucrado en la señalización intracelular de la EPO por medio de las JAK-STAT.
Si no se encuentra JAK2, no se considera policitemia vera; puede ser un proceso reactivo u otro tipo de neoplasia.
Trombocitemia esencial
Pacientes con 500 000 hasta más de 1 000 000 de plaquetas, sin causa aparente (esplenectomía, no es anémico, etc.)
Gran cantidad de megacariocitos en la médula ósea normocelular. Puede haber leucocitos y glóbulos rojos aumentados también.
Síntomas
Similares a los de policitemia vera: trombosis - hipercoagulabilidad
es importante hacer pruebas de mutacion ABL-BCR para descartar leucemia mieloide cronica
Con adecuado diagnóstico y tratamiento la sobrevida es prácticamente igual al de la población.
Tratamiento anticoagulante y medicamento que disminuya el numero de plaquetas.
50% tienen mutaciones del JAK2; 30% tienen mutaciones en la calreticulina. (en igual proporción que en la mielofibrosis primaria)
Los pacientes que tienen mutaciones en la calreticulina hacen trombosis con mayor frecuencia.
JAK2 también se encuentra en la policitemia vera. La calreticulina se encuentra también en la mielofibrosis.
Diagnóstico: detección de mutaciones y biopsia de médula ósea.
No desarrollan crisis blástica. NO HAY DESENLACE EN LMA
Mielofibrosis primaria FASE TEMPRANA PREFIBROTICA
Son las únicas de este grupo que son de muy mal pronóstico.
Puede semejar cualquiera de las demás.
Produce una alteración muy importante del microambiente de la médula ósea.
Los elementos celulares no pueden ser liberados de la médula ósea a la circulación periférica: pancitopenias severas, que es la causa de muerte de estos pacientes.
Se intenta compensar por medio de la hematopoyesis extramedular en hígado y bazo, pero es muy ineficiente.
Fase temprana / prefibrótica: se presentan con síndromes mieloproliferativos, simulan cualquiera de estos.
Diagnóstico CRITERIOS MAYORES
En medula Osea se debe observar Proliferacion MEGACARIOCITICA con atipia y SIN FIBROSIS, incremento de la celularidad mieloide y disminucion de eritropoyesis
No criterios de LMC PV TE SMD u otra neoplasia mieloide (translocacion BCR-ABL -
Presencia de mutaciones en JAK2, calreticulina o MPL, clonalidad o ausencia causa reactiva para fibrosis
CRITERIOS MENORES: por lo menos uno de los siguientes
anemia
leucocitosis
esplenomegalia
aumento de LDH
50% tienen mutaciones del JAK2; 30% tienen mutaciones en la calreticulina
En la biopsia los megacariocitos son muy anormales, se apelotonan entre ellos y se ubican contiguos a las trabéculas óseas.
En la fase final/fibrótica: alteración del microambiente, falla medular, pancitopenia, etc.
Tratamiento: Jakavi es un medicamento que controla muchas de las manifestaciones de la enfermedad (aumenta la calidad de vida). Está en estudio si aumenta la sobrevida de los pacientes.
la MIELOFIBROSIS SECUNDARIA Puede ser el evento final de la policitemia vera, trombocitemia y muy rara vez la LMC.
Por esto es importante diferenciar si es primaria o secundaria.
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