ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES, METABOLICAS Y NEURODEGENERATIVAS DEL SNC

laura mejia b
7 nov 2016
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RESPUESTA INMUNE EN EL SNC

LCR: el plexo coroideo es el encargado de la producción de este, y allí entonces no hay barrera hematoencefálica BHE.

BHE: la barrera hematoencefálica está constituida por células endoteliales de los capilares del SNC, los pericitos, la lámina basal, los astrocitos perivasculares y la microglía. El endotelio de los capilares cerebrales está íntimamente unido por CLAUDINAS, OCLUDINAS y CADHERINAS (uniones que son separadas ante la acción de las interleucinas), en estas estructuras endoteliales también participa la ACTINA. Su función es de protección del SNC y transporte selectivo de la red capilar hacia el parénquima cerebral.

TRANSCELULAR
PARACELULAR
ENDOCTIOSIS DE FASE LIQUIDA
ENDOCITOSIS ABSORTIVA
TRANSCITOSIS MEDIADA POR RECEPTORES

Esta barrera tiene entonces PERMEABILIDAD SELECTIVA que regulará el flujo de elementos estructurales y metabólicos (a.a., glucosa, transferrinas, neromoduladores, alcohol y esteroides), por medio de transportadores y enzimas.

Hay áreas cerebrales sin BHE y son los Órganos periventriculares (plexo coroide, órgano vasculosos de la lámina terminal, órgano subcomisural, eminencia media, GLANDULA PINEAL, neurohipofisis, y el área postrema), aquí entonces hay libre intercambio BIDIRECCIONAL de moléculas de la sangre al parénquima teniendo función regulatoria directa en el SNC y las glándulas endocrinas.

Los pinocitos son los encargados de endocitar una molécula y transportarla. Al formar una ventana de paso estas generan lo que se llama FENESTRACIONES ocurre cuando hay alteración de la BHE o donde no hay BHE

Las condiciones neuropatológicas que modifican el funcionamiento normal de la BHE son la HIPOXIA y la ISQUEMIA, estrés agudo y estrés durante el desarrollo (etapas prenatal, postnatal).

El edema cerebral citotóxico generado por la inflamación neural es la principal causa de mortalidad después de una lesión traumática o infarto cerebral. Las acuaporinas son esenciales para la producción de este EDEMA, especialmente AQP 1 y 4 que permiten el paso de agua. Ante un proceso de falta de oxígeno el edema inicia como ANOXICO, luego es IONICO y por ultimo VASOGENICO.

ANOXICO: no hay perfusión sanguínea, aumenta el Glutamato, se une al receptor NMDA, aumentando así el calcio en la neurona. En los astrocitos participan las AQP y las KIR. LA NEURONA Y EL ASTROCITO ESTAN INFLAMADOS.
IONICO: este edema se da al haber re perfusión e irrupción temprana de la BHE, también participan las AQP y los KIR. EL ASTROCITO ESTA INFLAMADO PERO LA NEURONA ESTA ENCOGIDA.
VASOGENICO: Se da en una disrupción de la BHE también participan las AQP y los KIR. Hay INFLAMACION DE ASTROCITO y MUERTE NEURONAL.

*La expresión instantánea de la AQP4 está relacionada con lesiones cerebrales AGUDAS, mientras que su expresión es RETRASADA en la neuroinflamación. La AUSENCIA de AQP4 se relaciona el aumento de la actividad MICROGLIAL, pero disminución de la proliferación de astrocitos reactivos.

RESPUESTA INMUNE SECUNDARIA: debido a que en el cerebro no hay ganglios linfáticos la presentación antigénica se hace desde las granulaciones aracnoideas en las que se encuentran células fagociticas que expresan marcadores de la inmunidad Innata (entre ellas las células pseudo-langerhans). En el compartimiento perivascular se encuentran macrófagos perivasculares, células mesoteliales y leptomeningeas. En este lugar los capilares no tienen espacio perivascular así que hay contacto directo entre el astrocito-pericito-endotelio. Gracias a la neuroglia (microglía, astrocitos, oligodendrocitos) se lleva a cabo la produccion antigénica, estas migran por los filetes nerviosos olfatorios, trigemino y actustico los cuales hacen su drenaje a los ganglios del cuello donde harán presentación antigénica con la posterior activación de la respuesta inmune secundaria.

la activación del factor nuclear kappaBeta (NF-kB) activa la producción de TNF, IL-6, IL1 y pro IL18.
Ante la infección la respuesta es mediada por PAMPs
Ante el daño tisular la respuesta es mediada x DAMNs, inflamación aséptica
Ante microorganismos la respuesta es mediada x MAMPs

En la respuesta inmune los astrocitos tienen un papel importante al interactuar mediante receptores: Receptores de complemento CR 3 Y CR4, C19, MMR, PS-R, CRP, SAP, TLR, S-R , LDL-R. este recibirá la señal cuando hay exposición en otras células de: fosfatidilserina, manosa, LDL y cambios en carga eléctrica.

La diferenciación de la microglía a microglía reactiva (con función de macrófago) es completa cuando la celula tiene expresión de Mac1 Y CD34 y esta se activa por un desencadenante pro inflamatorio periférico.

EN RESUMEN: los astrocitos se comunican con la microglía en la generación de la respuesta inmune. La microglía reactiva secreta citoquinas pro inflamatorias activado x el NF-kBeta.

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES:

El oligodendrocito (en el SNC) y la celula de Schwann (periférica) son las encargadas la formación de mielina que recubre los axones exceputuando en los nodos de Ranvier donde se genera la conducción saltatoria de aceleración del impulso nervioso.

Las leucoencefalopatías son patologías que generan lesiones principalmente en la sustancia blanca.

LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA PML: causada x el papovirus JC, genera inclusiones, astrocitos gigantes, llegada de macrófagos esponjosos con restos de mielina y poca inflamacion.

VIRUS E INMUNIZACIONES CON VIRUS: pueden desencadenar encefalomielitis aguda diseminada, hay una perdida de mielina importante con infiltrado de PMN y mononucleados. Se cree que este mecanismo se da por reacción autoinmune.

ESCLEROSIS MULTIPLE: es de posible etiología autoinmune, se facilita por estrés, cambios endocrinos o infecciones. Las lesiones son denominadas VASCULOMIELINOPATÍAS debido al infiltrado perivascular de linfocitos en capilares venosos. El INF-gamma parece ser de importancia clínica debido a que tiene la capacidad de aumentar los ataques de EM y por ende exacerbar el cuadro, este interferón se libera en enfermedades virales y aumenta los niveles de TNF que daña los oligodendrocitos, así mismo el defecto de las Th2 (células supresoras de inflamacion) es importante en los mecanismos inflamatorios de esta enfermedad. El tratamiento con Beta-interferón es útil para bloquear la actividad del INF-gamma, favoreciendo también la respuesta Th2 y disminucion del daño a oligodendrocitos. (IFN-Y es proinflamatorio mientras que IFNB es supresor de la expresión de MHCII).

SINDROME GUILLAIN BARRÉ: es una condición de autoinmunidad desencadenada que afecta al sistema nervioso periférico. Tiene la capacidad de atacar la mielina o el axón. Los cuadros clínicos de este síndrome son: polineuropatía desmielinizante, en el cual hay producción de anticuerpos que reaccionan con la mielina. El otro cuadro es la neuropatía axonal aguda afectando axones motores o sensitivos por producción de anticuerpos ANTIGANGLIOSIDOS. Ambos cuadros son debido a la producción de anticuerpos desarrollados a partir de una infección adquirida o una vacuna y actúan sobre la mielina y/o sobre los axones, causando así los cuadros de paralisis. Puede haber antecedente de infección con H pylori. Se ha propuesto un tratamiento con administración de IgG de antiidiotipos de producción de anticuerpos. La remielinizacion completa es posible sin embargo toma mucho tiempo.

CONCEPTOS IMPORTANTES:

El eje hipotálamo-hipofisis esta comunicado también con el hipocampo, de este modo la función hormonal también tiene MEMORIA.
UNIDAD NEUROVASCULAR: compuesto por astrocito, pericito, endotelio.
LA MICROGLIA es considerada el macrófago del SNC, pues tanto macrófagos como microglía presentan marcadores de superficie CD16 y CD32, y moléculas de adhesión CD11b, CD54 (ICAM1).
LA SEÑAL para la fagocitosis es la exposición de: fosfatidilserina, manosa, LDL y cambios en carga eléctrica.
La diferenciación de la microglía a microglía reactiva (con función de macrófago) se da partir de la expresión de Mac1 Y CD34
LOS MACROFAGOS tienen receptor de acetilcolina y por ende pueden ser estimulados x el Nervio vago.
IFN-Y es pro inflamatorio mientras que IFNB es supresor de la expresión de MHC clase II
ALOSTASIS: ADAPTACION PROACTIVA
HOMEOSTASIS: ADAPTACION REACTIVA
SEGUN LA PSICONEUROINMUNOLOGIA: paradigma INFLAMACION AGUDA- CITOCINAS-DEPRESION-ALTERACION COGNITIVA- COMPORTAMIENTO DE ENFERMEDAD.

PREGUNTAS DELA GUIA:

+La Tolerancia periférica como mecanismo de control de la auto-reactividad se caracteriza por ...excepto:

a. Transformación a un fenotipo tolerogénico como th1.

b. Supresión activa de las células por una célula supresora

c. Ignorancia a antígenos secuestrados

d. Deleción mediante apoptosis

+Citoquinas como el β-Interferón como actúan?

a. β-Interferón bloquearía la actividad del INF- γ , el cual es conocido por su propiedad de aumentar los ataques de EM.

INF- γ se libera en enfermedades virales facilitando crisis.

b. INF γ aumentaría niveles de TNF el cual daña los oligodendrocitos.

c. Revierte potencial defecto de células supresoras, más común en EM crónica progresiva.

d. Favorece la generación de respuestas de tipo Th2.

e. Todas las anteriores

BIBLIOGRAFIA

Izquierdo Alfonso. Barrera Hematoencefalica. Nurobiología, implicaciones clínicas y efectos del estrés sobre su desarrollo. Rev Mex Neuroci 2008; 9(5) : 395-405
Amador Roberto, Colegial Carlos: Enfermedades desmielinizantes y metabólicas del sistema nervioso. GUIAS DE PATOLOGIA ESPECIAL.
Rojas, Inmunología de Rojas, 16a edicion.

ENFERMEDADES TOXICAS Y DEGENERATIVAS DEL SNC:

Hay una vulnerabilidad selectiva de células y regiones anatómicas del SN esta se denomina PATOCLISIS. Los tóxicos y su influencia en las enfermedades neurodegenerativas aún no están esclarecida sin embargo puede tener un papel importante en la apoptosis, plasticidad neuronal, así como otros procesos de viabilidad y función neuronal. Durante el desarrollo hay factores que le confieren cierta susceptibilidad a algunas células ante el daño, esto dependerá de su localización y su sistema enzimático para depuración de sustancias toxicas.

Los xenobioticos están definidos como sustancias exógenas que no forman parte de organismos vivos y que pueden generar alteraciones funcionales dentro del organismo al cual ingresa. Ej: pesticidas, metales pesados.

En la lesión cerebral puede haber lesiones causados por apoptosis desencadenadas gracias a acumulación de subproductos endógenos, estrés oxidativo, excitotoxinas, amiloide o xenobioticos. Inicia por la activación de las caspasas con permeabilidad mitocondrial y posterior alteración de RECEPTOR-LIGANDO.

BCL2+CASPASAS---: CASPASA3----: APOPTOSIS

*Las células más afectadas en las enfermedades neurodegenerativas son las que tienen más receptores de GLUTAMATO pues aumenta el metabolismo mitocondrial trayendo consigo efectos deletéreos.

En el AZLHEIMER se encuentran células susceptibles a la neurotoxicidad por depósito de Alfa-Synucleina especialmente las células colinérgicas del prosencéfalo basal. Se presenta como UN DETERIORO ADQUIRIDO Y PERSISTENTE DE LAS FACULTADES INTELECTUALES. Es irreversible y progresivo, incluye la alteración del cálculo y visual- espacial. En los hallazgos de autopsia en estos pacientes se puede encontrar una GLIOSIS CORTICAL la cual es signo de perdida neuronal, se acompaña de una corteza ESPONGIOTICA (con huecos). Las neuronas en coloración de Virchowski normalmente no se colorean, sin embargo, en los pacientes con alzheimer el daño citoesqueletico genera neuronas que se van a teñir con esta coloración y se van a denominar PLACAS NEURITICAS que corresponden básicamente a cadáveres neuronales llenas de Betaamiloide, otro hallazgo es la proteína TAU modificada. EL HALLAZGO MAS IMPORTANTE ES EL DEPOSITO DE VACUOLAS CON GRANULOS DENOMINADAS OVILLOS NEUROFIBRILARES propias de la degeneración neural estableciendo el diagnostico de Alzheimer.

FACTORES DE RIESGO: edad, educación, ocupación, Genética e historia familiar como mutaciones del APP (ubicado en cromosoma 21 que puede ser correlacionado con Síndrome de Dow), genes de presenilina, alelos específicos del gen de la ApoE.
DIAGNOSTICO: actualmente se usa el protocolo del CERAD (frecuencia de placas neuriticas), la estatificación BRAAK Y BRAAL (de compromiso por ovillos neurofibrilares) THAL (fases de Beta amiloidosis según placas amiloides).

En la Enfermedad de HUNTINGTON se ha encontrado una mutación causal: la expansión inestable de la tripleta CAG en el gen IT15 que genera una región N terminal al final de una cola PolyQ en una proteína, facilitando por clivaje proteolítico la liberación de fragmentos tóxicos con tendencia a la agregación citoplasmática. La translocación en la proteína HUNTINGTINA está asociada a estos agregados a nivel intranuclear y activación de apoptosis. Otras enfermedades relacionadas a alteraciones PolyQ son ataxias espino-cerebelosas, atrofia muscular bulbar y espinal.

En la Enfermedad de PARKINSON hay una acumulación de moléculas de dopamina debido a la formación de complejos entre la Hdat + alfa-synucleina que genera estrés oxidativo con muerte celular. Es una enfermedad de alteraciones del movimiento o desordenes AQUINETICO-RIGIDOS. La manifestación clínica se denomina como alteracion en los movimientos extra piramidales, es decir: bradiquinesia, temblor de reposo, rigidez, disfagia, disfunción autónoma y demencia.

TIPOS GENETICOS:
PARK1 alfa sinucleina en cromosoma 4, autosómica dominante.
PARK2 parkin, cromosoma 6, autosómica recesiva juvenil.
PARK3 cromosoma 2 de inicio tardío.
PARK4 cromosoma 4 con patología de cuerpos de Lewy + alfa sinucleasa. PARK5
PARK6 de inicio tardío.
HISTO-PATOLOGIA: hay perdida de neuronas dopaminérgicas en la SUSTANCIA NEGRA con presencia de CUERPOS DE LEWY.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA ELA: la edad media de inicio de la enfermedad es en la sexta década de la vida, es de causa desconocida, pero se reconoce una combinación de factores genéticos, daño excitotóxico, deficiencia de factores neurotrópicos, auto anticuerpos contra canales de calcio entre otros. La neurona motora desaparece y se atrofian las fibras musculares relacionadas a ellas. En niños la presentación es denominada ATROFIA MUSCULAR ESPINAL.

BIBLIOGRAFIA: